局部晚期直腸癌術前與術后放化療對比研究

程 嬋，金 珊，彭 雯，蔣 瑩，思雪瑩，羅 旻，倪婷婷，譚詩生△

(1.貴州醫科大學，貴陽 550001；2.貴州省人民醫院腫瘤科，貴陽 550002)

結直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，據最新統計資料顯示，結直腸癌的男女性發病率分別位居第3、2位，病死率分別為第4、5位[1]。我國統計資料顯示，結直腸癌的發病率及病死率在逐年上升[2]。在治療方面，根治切除術后行輔助放化療(chemoradiotherapy，CRT)治療提高了局部晚期直腸癌患者局控率及總生存率(overall survival，OS)[3]。近年來，不斷有研究積極尋找局部晚期直腸癌更有效的治療方式[4]，而術前新輔助CRT(neoadjuvant CRT，nCRT)較術后CRT能更好地提高術后病理緩解率、局控率及保肛率已不斷被證實[5]。目前，術前CRT已被作為局部晚期直腸癌的標準治療方式。研究認為，術前CRT治療后，原發腫瘤降期、淋巴結受累情況、術后病例緩解率是患者生存及復發相關的臨床病理因素[6]，但在提高遠期生存率方面并無明顯優勢[4-5]。本研究筆者將近年來臨床實踐中的治療病例進行階段性總結，評估局部晚期直腸癌術前與術后CRT治療前后TNM分期、不良反應、保肛率、局部控制率，以及無疾病生存時間(disease-free survival，DFS)、OS，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析貴州省人民醫院胃腸外科及腫瘤內科2011-2016年收治的76例局部晚期直腸癌患者的臨床資料。行術前CRT患者30例(A組)，其中5例同時聯合貝伐單抗靶向治療，中位年齡54歲(25～74歲)；行術后CRT 患者46例(B組)，中位年齡56歲(27～72歲)。納入標準：經病理學明確診斷為直腸癌，臨床或病理分期為局部晚期(T3或T4)；治療前無任何化療、放療史；除外遠處轉移及合并其他惡性腫瘤病史者。患者的一般臨床資料見表1。A組腫瘤靠近肛門邊緣的比例高于B組(76.7%vs. 54.3%，P=0.049)。本研究經貴州省人民醫院醫學倫理委員會審批同意。

1.2方法

1.2.1治療方法 (1)A組：術前放化療+手術，采用適形調強放療技術(IMRT)進行放療，靶區中位總劑量為50.4 Gy(45.0～55.8 Gy)，中位放療次數為26次(24～28次)，放療日同時口服卡培他濱片825 mg/m2，每天2次同期化療，其中5例患者放化療期間予以貝伐珠單抗靶向治療，貝伐珠單抗注射液每次5 mg/kg(2周)，放療期間使用，共4～5次。放化療完成后6～8周行直腸癌根治術[全直腸系膜切除術(TME)]，術后予4～8個周期以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的輔助化療。(2)B組：手術+術后輔助放化療，放療靶區中位總劑量為50.4 Gy(41.4～60.4 Gy)，中位放療次數28次(23～30次)。放化療結束后予4～8個周期以5-FU為基礎的輔助化療。

1.2.2療效評價 按實體瘤治療療效評價標準(RECIST)指南1.1分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)、病變穩定(SD)；不良反應以美國國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI-CTC)3.0版評價，不良反應分為0～4級。術前根據CT、磁共振成像(MRI)、直腸鏡肛門指檢等綜合檢查結果評估直腸腫塊和淋巴結轉移情況；術后根據大體標本肉眼和鏡下組織學檢查進行判定。

1.2.3隨訪 隨訪內容包括查體、胸腹部CT、盆腔MRI、腫瘤標記物及血、尿、便常規。完成治療后第1年內每隔3個月復查1次。第2、3年內每隔3～6個月復查1次，之后每隔6個月復查1次。

表1 A、B兩組患者基線臨床資料比較[n(%)]

2 結 果

2.1手術方式及保肛率 兩組患者均完成手術及輔助治療。A組行腹會陰聯合直腸根治術(Miles)8例；直腸低位前切除術(Dixon)19例；經腹直腸癌切除術，遠端造口，近端封閉術(Hartman)術3例。B組行Miles 22例，Dixon 21例，Hartman 3例。A、B兩組保肛率分別為63.33%(19/30)、45.65%(21/46)，差異無統計學意義(χ2=2.277，P=0.131)；腫瘤位于腹膜反折以下的患者保肛率分別為56.52%(13/23)、25.00%(7/25)，差異有統計學意義(χ2=4.009，P=0.045)。

2.2圍術期并發癥 兩組患者均完成手術治療，術后30 d無死亡患者。A組1例出現吻合口瘺，1例出現吻合口出血，1例出現傷口感染遷延不愈，2例粘連性腸梗阻。A組中5例聯合使用貝伐珠的患者，無1例出現術后并發癥。B組患者2例吻合口出血，2例術后傷口感染，2例粘連性腸梗阻。A、B兩組術后并發癥發生率分別為16.7%(5/30)、13.0%(6/46)，差異無統計學意義(χ2=0.193，P=0.661)。

2.3腫瘤標志物水平及同步放化療不良反應 兩組患者放化療不良反應主要為放射性皮炎、消化道反應、骨髓抑制等。1～2度不良反應發生率：A組53.3%(16/30)，B組45.6%(21/46)，差異無統計學意義(χ2=0.429，P=0.513)；3～4度不良反應發生率：A組6.67%(2/30)，B組6.52%(3/46)，差異無統計學意義(χ2=0.001，P=0.980)。A組中聯合使用貝伐珠靶向治療的5例患者，1例出現1度消化道反應，1例出現1度骨髓抑制。

2.4術前放化療降期效果 A組30例患者新輔助治療后均接受手術治療，術前臨床分期及術后病理分期比較，見表2。腫瘤原發病灶分期(T分期)降期、不變、升期比率分別為53.3%(16/30)、43.4%(13/30)、3.3%(1/30)，區域淋巴結受累情況分期(N分期)降期、不變、升期比率分別為30.0%(9/30)、56.6%(17/30)、13.3%(4/30)。總降期率為86.6%(26/30)。術后病理學證實病理學完全緩解(pCR) 3例(10.0%)；yp T1～2N07例(23.3%)；ypT3N07例(23.3%)；ypT4N02例(6.6%)；其中5例術前貝伐珠靶向治療+同步放化療患者共4例降期，其中2例達pCR，1例分期未變。5例患者術前臨床分期及術后病理分期，見表3。

表2 A組術前臨床分期與術后病理分期

表3 A組5例聯合貝伐珠靶向治療的降期效果

2.5遠期療效分析 隨訪截至2017年4月1日，A、B兩組各有1例患者失隨訪，總隨訪率97.4%，中位隨訪時間為39個月(13～75個月)。A、B兩組3年樣本量分別為23、40例，5年樣本量分別為12、26例。A、B兩組3年無瘤生存率(87.0%vs.65.0%)及5年無瘤生存率(66.7%vs.57.7%)比較，差異均無統計學意義(P=0.059、0.599)。3年OS(95.7%vs.86.8%)及5年OS(81.8%vs.73.0%)比較，差異均無統計學意義(P=0.131、0.489)。A、B兩組生存曲線見圖1。

A：兩組無瘤生存率；B：兩組OS

圖1兩組生存曲線

2.6復發及轉移情況 A、B兩組分別有5、15例出現復發及轉移(16.7%vs.36.2%，P=0.123)，A組中2例(6.7%)發生肝轉移，2例(6.7%)發生肺轉移，1例(3.3%)局部復發。B組中4例(8.7%)發生肝轉移，8例(17.4%)發生肺轉移，3例(6.5%)發生其他部位轉移(腦、骨轉移)。A、B兩組出現復發及轉移時間分別為(40.0±11.4)個月、(18.2±13.3)個月，A組較B組出現復發及轉移時間明顯延長，差異有統計學意義(P=0.04)。

2.7預后因素分析 將年齡、性別、體質量指數(BMI)、腫瘤距肛門距離、治療前癌胚抗原(CEA)水平、病理T分期、病理N分期、腫瘤分化程度、治療方式進行單因素預后分析，結果顯示術前同步CRT、病理T分期、病理N分期和治療前CEA、圍術期6個月以5-FU為基礎的化療是影響總生存的因素。將上述因素帶入多因素分析，結果顯示病理N分期是影響預后的因素(P=0.014)。

3 討 論

德國CAO/ARO/AIO-94試驗項目研究發現，術前放化療組患者的5年無復發生存時間及4年OS明顯高于術后放化療組[3]。泰國一項具有代表性的研究表明，對于局部晚期直腸癌，行術前同步放化療比術后同步放化療提高了局部控制率，并且更保留了肛門括約肌，而未增加放化療不良反應[5]。基于這些研究，新輔助治療后行全直腸系膜切除術已在臨床上廣泛應用，但新輔助治療在提高遠期生存率方面仍存在爭議。LEE等[7]比較了新輔助治療后手術治療及術后輔助放化療，10年OS升高(71.8%vs.65.3%，P=0.053)，該項研究還報道了復發及轉移的患者，5年OS別為29.4%和22.3%(P=0.159)。接受復發及轉移灶治療后的患者，5年OS分別為58%和44%(P=0.290)。TURAL等[4]研究闡述術前新輔助治療及術后輔助放化療相比，5年OS分別為71.4%和64.4%(P=0.9)。本研究結果與文獻[8-9]報道基本一致，術前新輔助治療患者OS及無瘤生存率均高于術后放化療組，但差異無統計學意義(P>0.05)。在本組新輔助治療患者中，術后經病理證實為pCR 3例(10.0%)，與多項國外文獻報道的術前放化療研究結果相似[10]，在這些研究中，尚未分析治療前淋巴結陽性的患者經過新輔助治療后淋巴結分期情況的改變。本研究中，A組9例(30.0%)患者經過新輔助治療后N分期降期，SHWAARTZ等[11]研究報道為10.0%。本研究報道術前放化療聯合貝伐珠靶向治療患者共5例，其中1例達CR，2例達PR，2例TNM分期未變，BENEVENTO等[12]研究報道了43例術前放化療聯合貝伐珠靶向治療的患者中，有6例患者達pCR(13.9%)，且并未增加治療不良反應及圍術期并發癥發生率，提示術前放化療聯合貝伐珠靶向治療可能提高患者降期效果，期待大樣本隨機臨床試驗進一步驗證術前新輔助聯合靶向藥物治療效果。

有研究顯示，50%～60%的直腸癌患者會出現遠處轉移，尤其是容易轉移至肝、肺、骨和大腦[13]。肝臟是結腸癌最常見的轉移部位，肺是直腸癌最常見的轉移部位[14]。目前的研究發現，中-低位直腸癌最易轉移至肺，其次是肝及遠處淋巴結，這與同步放化療及手術的治療時機選擇無明顯相關性，而與血液循環及淋巴引流有關[15]，本研究觀察到，兩種治療方式后轉移及復發的部位無明顯差異，但是，新輔助治療后，患者復發及轉移時間較術后輔助放化療組延長(P=0.004)，與TURAL等[16]研究結果一致。

近年來，不斷有研究證實術前新輔助治療能提高手術保肛率[7]。本研究中觀察到，位于腹膜返折以下的直腸癌，術前新輔助治療及術后放化療組保肛率分別為56.52%、25.00%，差異有統計學意義(P=0.045)。而兩組術后并發癥發生率分別為16.7%、13.0%，差異無統計學意義(χ2=0.193，P=0.661)。治療過程中3～4度不良反應發生率分別為6.67%、6.52%，差異無統計學意義(χ2=0.001，P=0.980)。這與LEE等[7]研究結果一致，術前新輔助治療能提高保肛率，且并未增加手術并發癥及不良反應發生率。

綜上所述，雖然術前CRT較術后CRT治療其DFS及OS無明顯優勢，但術前CRT治療能提高局控率及術后病理緩解率，甚至達到CR，并且提高了低位直腸癌保肛率，可改善患者生活質量，未增加不良反應及并發癥的發生。本研究觀察到，術前放化療聯合貝伐單抗靶向治療能提高病理緩解率，且并未增加治療不良反應、術后并發癥及轉移復發率，與BENEVENTO等[12]研究結果一致。但貝伐珠單抗在局部進展期直腸癌的新輔助放化療中的遠期效果仍有待研究。期待更多前瞻性的、大樣本的臨床研究進一步證實。

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