白細胞介素17與潰瘍性結腸炎相關性的Meta分析

李 菁，蒙丹麗，郭先文，梁列新

(廣西壯族自治區人民醫院消化內科，南寧 530021)

潰瘍性結腸炎(UC)是一種慢性非特異性炎癥性腸道疾病，臨床表現為腹瀉、黏液血便、腹痛等。UC目前尚無法治愈，且全球發病率呈上升趨勢。歐洲及北美洲的UC發病率較高，分別為505/10萬、249/10萬，亞洲人群的UC發病率也在升高[1]。UC的病因尚未完全明確，目前認為與環境、遺傳、免疫調節等因素有關[2]。近年來對UC患者免疫調節異常的研究成為熱點，學者認為促炎因子和抑炎因子的動態平衡可能與UC的發病密切相關[3]，其中促炎因子白細胞介素(IL)-17與UC的相關研究日漸增多。輔助性T淋巴細胞(Th17)是一種新型CD4+T淋巴細胞，與許多自身免疫性疾病及炎性疾病相關，包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等[4]。IL-17主要由Th17分泌，能夠誘導細胞合成分泌IL-6、IL-8等促炎因子，促進細胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達和中性粒細胞的聚集，從而誘導并放大炎性反應[5-6]。研究表明，IL-17在UC的慢性炎性病變中起著重要作用，可能促進了UC的發生、發展。然而，IL-17水平與UC的關系尚存在爭議，部分研究顯示UC患者體內IL-17水平明顯升高，另有研究則顯示UC患者體內IL-17水平較對照組無明顯差異或反而有下降趨勢[7]；此外，IL-17水平與UC的嚴重程度或疾病活動度的關系仍不明確[7]。因此，本文通過Meta分析進一步研究UC患者血清及腸黏膜組織中IL-17的表達情況，探索其與UC發病及嚴重程度關系，進而為UC的診斷提供潛在標記物，也為UC的靶向治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science和Embase數據庫，中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫，查找關于UC患者血清或腸黏膜組織IL-17水平的病例對照研究，檢索時間為建庫至2016年7月，并手工檢索相關專業雜志，追溯納入文獻的參考文獻。采用主題詞和關鍵詞進行檢索，英文檢索詞包括interleukin 17，interleukin-17，interleukin17，IL17，IL 17，IL-17，ulcerative colitis，UC，inflammatory bowel disease，IBD；中文檢索詞包括白介素17、IL-17、白介素-17、潰瘍性結腸炎、UC、炎癥性腸病、IBD。以CNKI檢索策略為例：(“白介素17”或“IL-17”或“白介素-17”)并(“潰瘍性結腸炎”或“UC”或“炎癥性腸病”或“IBD”)。

1.2方法

1.2.1文獻納入標準 (1)研究類型為UC相關的病例對照試驗；(2)研究對象為明確診斷為UC的患者，排除其他免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡等；(3)檢測指標為血清或腸黏膜組織中IL-17水平；(4)定量資料。

1.2.2排除標準 (1)研究對象：動物實驗、細胞實驗及接受抗IL-17抗體等藥物治療的UC患者；(2)檢測指標：細胞培養上清液中IL-17的檢測；(3)無法提取定量數據的資料，如無相關數據的會議摘要、綜述等。

1.2.3文獻評價及數據提取 由兩名研究者檢索中文與英文數據庫，獲取符合檢索條件的中文和英文文獻。按照納入排除標準、Newcastle-Ottawa Scale(NOS)標準[8]篩選文獻，研究者各自獨立提取數據并交叉核對，若有分歧則進行討論并征求第三方意見，初步納入文獻中無法得到的數據通過電話或信件與作者聯系以獲取。從文獻中提取信息，提取文獻的內容主要包括：第一作者姓名，文章發表年份，研究對象所在國家、種族，病例和對照例數、平均年齡，血清、腸黏膜組織中IL-17水平等。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 最初檢索相關文獻3 141篇，經篩選最終納入14篇符合要求的文獻[9-22]，所有納入文獻均以中文或英文發表。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2納入文獻的基本特征 納入的研究均為病例對照研究，UC組患者642例，對照組368例。對照組為體檢健康者或患有腸息肉、痔瘡等疾病的患者，對照組年齡均與UC組相匹配。所納入的研究中11項研究為亞洲人群[9-19]，3項研究為高加索人群[20-22]。研究以血清或腸黏膜組織為標本，均為計量資料。納入研究人群均為成人UC患者(年齡大于17歲)。血清IL-17水平檢測方法均為酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，腸黏膜組織標本IL-17水平檢測方法主要為免疫組織化學法。所納入文獻NOS評分為7～8分。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

-：無數據

2.3Meta分析結果

2.3.1Meta分析及異質性檢驗 對血清標本來源的12項研究[9-10,12-14，16-22]進行異質性檢驗，結果表明存在異質性(P<0.10,I2=59.4%)，故采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示：與對照組比較，UC組患者血清IL-17水平增高，差異有統計學意義(SMD=1.06，95%CI：0.80～1.31，P=0.000),見圖2。對腸黏膜組織來源的4項研究[11,15,17-18]進行異質性檢驗，存在較大異質性(P<0.10,I2=85.3%)，同樣采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：UC組患者腸黏膜標本IL-17水平高于對照組，差異有統計學意義(SMD=4.44，95%CI：2.93～5.96，P=0.000)，見圖3。

圖2 兩組血清IL-7水平比較的Meta分析

2.3.2亞組分析 異質性檢驗結果表明存在異質性，需行亞組分析以明確異質性來源。將UC患者按照種族分為亞洲人群與高加索人群進行亞組分析，結果顯示：亞洲人群UC組患者血清IL-17水平增高，差異有統計學意義(SMD=1.12，95%CI：0.83～1.41，P=0.025)；高加索人群UC組患者血清IL-17水平亦增高，差異有統計學意義(SMD=0.89，95%CI：0.33～1.45，P=0.027)。同時將UC患者按照病情嚴重程度分為輕、中、重度3組(分組依據Truelove-Witts評估、Southerland疾病活動指數[23-24])，結果顯示，UC患者血清IL-17水平隨病情嚴重程度加重而明顯升高(中度vs.輕度：SMD=1.89,95%CI：0.80～2.98,P=0.001；重度vs.中度：SMD=1.71,95%CI：1.05～2.37，P=0.000；重度vs.輕度：SMD=4.13,95%CI：1.40～6.85，P=0.003),即IL-17水平：重度組>中度組>輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)。

圖3 兩組腸黏膜組織IL- 17水平比較的Meta分析

2.3.3偏倚評估 對血清標本來源的12項研究[9-10,12-14，16-22]進行漏斗圖分析，結果顯示：漏斗圖基本對稱，見圖4。Begg′s檢驗(Z=0.21，P=0.837)和Egger′s檢驗(t=0.04，P=0.969)均提示無發表偏倚。腸黏膜組織來源的研究[11,15,17,18]進行偏倚分析，結果顯示：Egger′s檢驗(t=4.02，P=0.155)，提示無發表偏倚。

圖4 血清IL-17水平的漏斗圖

3 討 論

UC發病率逐漸升高，且病因尚未完全明確，其中免疫調節異常在UC的發病中可能起著重要作用。UC患者外周血和腸黏膜組織中的促炎因子和抑炎因子與免疫調節密切相關。IL-17是一種促炎因子，主要由Th17分泌，作用于炎性細胞及非炎性細胞(包括上皮細胞、內皮細胞等)。IL-17可促進炎性因子IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)的合成，從而促進中性粒細胞聚集，清除腸黏膜表面的細菌和真菌，在炎性反應中起重要作用[25-26]。IL-23可誘導輔助性T淋巴細胞(Th)分泌IL-17，共同構成IL-23/IL-17軸。全基因組關聯分析發現，IL-23/IL-17軸的基因多態性在炎癥性腸病中起重要作用，動物實驗和人類研究均證實了這一點[27-28]。

近年來研制出一些IL-17靶向治療藥物，如抗IL-17抗體、疫苗、小分子抑制劑等。大部分炎癥性腸病動物實驗顯示上述藥物對病情有改善[5，29]，這表明以IL-17為靶向的抗感染治療可能對臨床上改善UC病情具有積極作用。同時，針對目前臨床診斷UC較難、病情難以預測等問題，IL-17有望作為一種可靠的非侵入性生物學標記物來幫助UC的診斷和病情預測。然而，IL-17水平與UC關系的研究結果尚有爭議，存在研究樣本量小、測量方法不統一等局限性，且IL-17水平與UC疾病嚴重程度的關系尚無定論。

本次研究結果表明，UC組患者血清、腸黏膜組織IL-17水平均較對照組升高，提示IL-17有可能成為診斷UC的一種可靠的標志物，并且血清、腸黏膜組織兩種標本來源的結果具有一致性。血清標本研究的亞組分析顯示，與對照組相比，亞洲人群與高加索人群中UC患者血清IL-17水平均升高，但納入高加索人群的研究相對較少，故尚需更多、更大樣本量的研究證實。

本次納入的所研究均為病例對照研究，盡管納入病例數尚可，年齡與性別基本匹配，但仍存在局限性。如納入的高加索人群的研究較亞洲人群少，各研究仍存在偏倚等，所有偏倚來源均可能影響本研究結論。另外，腸黏膜組織來源的研究較少。異質性檢驗提示納入的研究存在一定異質性，也可能影響結論。

綜上所述，IL-17在UC疾病發展中起著重要作用，IL-17可能成為診斷UC的一種潛在生物學標記物，IL-17水平變化可提示病情的嚴重程度，并且血清及腸黏膜組織的研究結果具有一致性。以IL-17為靶向的治療未來有可能成為UC的一種新療法，這需要更多設計良好、大樣本、多中心的臨床研究證實。

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