前列地爾對老年糖尿病腎病病人氧化應激、炎性因子及血管內皮因子的影響

糖尿病腎病(DN)是常見的糖尿病微血管并發癥,起病隱匿,被發現時往往已呈現顯性白蛋白尿。老年人由于腎功能及免疫功能有所降低,DN患病風險更大[1]。DN發病機制復雜,有研究表明脂代謝、內分泌、免疫系統、氧化應激等功能異常均與其發病有關,病人代謝紊亂,一旦發展為終末期腎病,通常出現腎功能衰竭,是糖尿病病人的主要致死因素之一[2]。目前DN的臨床治療通常為控制血糖、血壓及科學飲食等,此外被臨床研究證實的有效治療措施還有他汀類藥物治療等[3]。前列地爾是一種具有多種生物活性的血管擴張劑,可短期改善腎功能,降低蛋白尿,臨床效果顯著[4]。本研究旨在探討前列地爾對老年DN病人氧化應激、炎性因子及血管內皮因子的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年3月至2017年5月收治的150例老年DN病人，按照隨機數字表法分為前列地爾組和常規組，每組各75例。其中,前列地爾組男46例,女29例,年齡61～84歲,平均(69.8±4.7)歲;病程2～15年;參照Mogensen 相關DN分期:Ⅲ期病人41例,Ⅳ期病人34例。常規組男44例,女31例,年齡60～86歲,平均(71.1±5.2)歲;病程1～13年;DN分期:Ⅲ期病人43例,Ⅳ期病人32例。2組病人性別比例、年齡及DN分期比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準,全部病人及家屬知情同意參與本研究并簽署知情同意書。

病例納入標準:(1)符合《糖尿病腎病的診斷和治療》[5]中DN診斷標準,DN分期Ⅲ～Ⅳ期;(2)年齡≥60歲;(3)入組后臨床資料齊全,治療依從性好。病例排除標準:(1)伴有嚴重心、肝等臟器功能障礙,自身免疫性疾病,精神疾病及惡性腫瘤者;(2)伴有急慢性感染性疾病、慢性腎炎及尿路感染者;(3)近期出現炎癥者;(4)對研究制劑過敏者;(5)入組前近1個月內接受抗氧化劑等對研究有影響的藥物治療者;(6)治療依從性差,或不愿簽署知情同意書者。

1.2 治療方法 2組病人均參照《糖尿病腎病放置專家共識(2014年版)》中相關內容進行常規治療:包括生活方式干預(飲食、戒煙戒酒、控制體質量及適當運動等),控制血糖和血壓,糾正脂質代謝紊亂等。前列地爾組在常規治療基礎上加用前列地爾注射液(凱時,北京泰德制藥股份有限公司生產,國藥準字H10980023,產品批號20160217)治療:10μg前列地爾溶于200 mL生理鹽水,靜脈滴注,每天1次。2組均連續治療14 d。

1.3 觀察指標 分別于治療前后采集2組病人清晨空腹靜脈血10 mL,3500 r/min離心10 min后取上清液待測。檢測指標包括氧化應激指標超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA),炎癥因子指標：超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6),血管內皮因子包括血管性血友病因子(vWF)、一氧化氮(NO)和內皮素-1(ET-1)及腎功能指標β2微球蛋白(β2-MG)及24 h尿蛋白排泄率(UAER)。其中SOD、MDA采用分光光度法檢測,試劑盒購自北京中生生物科技公司;hs-CRP采用乳膠免疫比濁法測定,試劑盒購自上海博湖生物有限公司;TNF-α、IL-6、vWF和β2-MG采用酶聯免疫吸附法檢測,試劑盒購自南京建成科技有限公司;NO采用硝酸還原酶法測定,試劑盒購自南京建成生物工程研究所;ET-1及UAER采用放射免疫法測定,試劑盒購自北京福瑞潤澤生物技術有限公司。

2 結果

2.1 2組氧化應激水平比較 治療前,2組SOD、MDA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組SOD水平均顯著降低、MDA水平均顯著升高;且前列地爾組SOD水平(78.27±2.38)μg/mL顯著高于常規組,MDA水平(30.67±0.81)mmol/mL顯著低于常規組;差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組炎性因子水平比較 治療前,2組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著降低(P<0.05);前列地爾組TNF-α水平為(24.27±10.28)ng/L，IL-6水平為(13.34±3.81)pg/mL，hs-CRP水平為(6.04±1.81)mg/L，均明顯低于常規組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組氧化應激指標水平比較

表2 2組炎性因子水平比較

2.3 2組血管內皮因子水平比較 治療前,2組血管內皮因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組NO水平較治療前顯著升高,ET-1、vWF水平則顯著降低(P<0.05)。治療后,前列地爾組NO水平為(92.27±8.28)μmol/L顯著高于常規組；而ET-1水平為(83.34±21.81)ng/L，vWF為水平(143.34±20.81)%顯著低于常規組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血管內皮因子水平比較

2.4 2組間腎功能指標比較 治療前2組β2-MG及UAER水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組β2-MG及UAER水平均顯著降低(P<0.05),且前列地爾組β2-MG及UAER水平[(1.33±0.35)mg/L,(61.34±12.93)μg/min]顯著低于常規組[(2.17±0.44)mg/L,(91.36±16.52)μg/min],差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

3 討論

3.1 DN 隨著人口老齡化加劇,人民生活水平及飲食習慣的改變,我國糖尿病的發生率呈升高趨勢,其中近一半的病人為60歲以上的老年人,老年糖尿病病人中近30%均存在DN[6-7]。DN臨床表現主要有高血壓、蛋白尿、水腫、漸進性腎功能損害,病情遷延還可引發終末期腎功能衰竭,嚴重威脅生命安全[8]。DN發生機制較為復雜,部分學者認為其發生與腎小球血流動力學異常及機體代謝紊亂關系密切。相關研究指出,DN早期表現為持續的微量白蛋白尿,如及時采取有效治療措施,可避免出現大量白蛋白尿,減小腎功能損害,延緩病情發展[9]。

表4 2組間腎功能指標比較

3.2 前列地爾 前列地爾別名前列腺素E1,是天然前列腺素類物質,由花生四烯酸轉化形成,可對心、肺、腎乃至全身動脈、靜脈血管起到擴張作用,同時還可抑制血小板聚集,增加腎血流量,對保護腎功能、減少尿蛋白有重要作用[10]。另一方面,前列地爾可增強紅細胞的變形能力,降低血管中的血液黏度,從而改善腎臟血流情況,緩解腎臟缺血、缺氧狀態,降低尿蛋白水平,起到保護腎臟功能的作用[11]。本研究結果表明,前列地爾治療后病人的腎功能指標改善效果更佳,進一步證實了前列地爾的腎保護功能。

3.3 對氧化應激的影響 研究發現,氧化應激是DN的發病機制之一[12],多元醇代謝通路在糖尿病狀態被激活后引起機體氧化應激反應增強,抗氧化能力下降,導致氧化代謝終產物增多,腎組織中活性氧濃度升高,增加腎臟負擔,惡化病情發展。SOD是自由基清除劑,可間接反映機體氧自由基水平[13]。MDA是脂質過氧化物,通常作為直接反映機體過氧化強度的指標[14]。本研究中,2組病人治療后SOD水平均顯著降低、MDA水平均顯著升高(P<0.05),這與上文所述作用一致。在藥物治療干預作用下,前列地爾組SOD水平顯著高于常規組,MDA水平顯著低于常規組(P<0.05),表明前列地爾可延緩腎臟氧化應激惡化,分析可能與前列地爾可緩解腎小球系膜細胞和系膜基質的增生病理過程,改善腎臟微循環,阻斷過氧化反應,減少過氧化物的釋放,降低氧化應激引起的腎臟損傷有關。

3.4 對炎癥因子的影響 對早期DN病人受炎性因子影響的研究表明,DN發病過程中慢性炎性反應發揮了重要作用,組織代謝過程中產生的大量過氧化物引發了病人機體內的慢性炎癥反應[15]。IL-6可引起腎小球微血管改變,導致過氧化脂質代謝產物增加,促進DN早期、中期腎小球高濾過狀態形成[16]。TNF-α可促進白細胞形成,釋放超氧化物、蛋白水解物而導致組織損傷加重,腎小球基底膜通透性增強,升高尿蛋白水平[17]。hs-CRP可通過引發機體氧化應激而導致腎小球內皮細胞的直接損傷,擴張腎臟微循環血管導致通透性增加,亦可使尿蛋白水平升高[18]。本研究中,治療后,2組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著降低(P<0.05);前列地爾組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯低于常規組(P<0.05),表明前列地爾可降低機體炎癥水平,可能與前列地爾可擴張腎臟微循環血管,抑制細胞因子的生成及其活性,緩解腎臟缺血、缺氧狀態有關。

3.5 對血管內皮功能的影響 血管內皮功能受損與DN病情發展關系密切。研究認為DN早期腎小球血管內皮功能異常是DN發病并惡化的關鍵因素之一[19]。NO由血管內皮細胞分泌,分泌不足時會導致血管處于持續收縮狀態,從而致使腎小球血流紊亂,促進DN的發展惡化[20]。ET-1是一種血管活性肽,其含量高于正常水平時會引起腎血管持續收縮從而降低腎血流量并增加腎小球濾過率,導致尿蛋白水平升高。vWF是一種糖蛋白,在血管內皮細胞受損時釋放入血,因此其水平可反映血管內皮功能狀態及其受損傷的程度[21]。本研究結果表明,治療后,2組血管內皮因子NO水平較治療前顯著升高,ET-1、vWF水平則顯著降低(P<0.05)。治療后,前列地爾組NO水平顯著高于常規組,而ET-1、vWF水平顯著低于常規組(P<0.05),表明前列地爾可明顯改善病人內皮功能水平,分析原因為前列地爾有較好的血管擴張、血小板沉積抑制作用,能增強紅細胞的變形能力,降低血管中的血液黏度,并有效清除血管內過氧化物并抑制炎性因子活性,從而改善腎臟血流情況,對腎臟血管內皮起到較好的保護作用。

綜上,前列地爾治療老年DN可明顯延緩病人氧化應激惡化,降低機體炎癥反應,并對血管內皮功能有明顯的改善作用,值得臨床推廣。

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