厄洛替尼聯合長春瑞濱治療老年晚期食管癌的療效分析

食管癌是消化系統最常見的惡性腫瘤,近年來發病率持續上升。據調查顯示[1],全球每年約20萬人死于食管癌,而我國是食管癌的高發地區,約占全世界食管癌總人數的一半以上。老年人由于免疫力低下,對化療耐受性低,因此如何盡量延長老年晚期食管癌病人的生命和改善生活質量是我們一直關注的焦點。我院應用厄洛替尼聯合長春瑞濱治療老年晚期食管癌，取得較好效果,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2012年12月至2015年2月期間96例老年晚期食管癌病人,按入院時間分為觀察組和對照組,每組48例。觀察組男31例,女17例;年齡60～84歲,平均(72±12)歲;發生于頸段食管部位28例,胸段食管部位20例;初治9例,復治39例;鱗癌40例,腺癌8例;TNM分期:ⅢB期29例,Ⅳ期19例。對照組男28例,女20例;年齡60～82歲,平均(71±11)歲;發生于頸段食管部位24例,胸段食管部位24例;初治8例,復治40例;鱗癌38例,腺癌10例;TNM分期:ⅢB期31例,Ⅳ期17例。納入標準:(1)所有病人均經病理組織學和影像學、實驗室檢查確診為食管癌晚期,且無法行手術或放療后復發轉移,在影像檢查中腫瘤病灶直徑>1 cm[2];(2)年齡>60歲,且Karnofsky腫瘤病人體力狀況(KPS)評分>60分,預計生存期限>3個月。本研究經病人及家屬同意,且簽署知情同意書。排除標準:(1)1個月內有放療或靶向治療史;(2)存在放、化療禁忌證者;(3)食道存在完全性梗阻者;(4)有器官移植史;(5)合并嚴重組織器官病變者;(6)精神、神經障礙不能配合治療者。

1.2 治療方法 2組病人均予以紫杉醇、順鉑和5-氟尿嘧啶化療,治療前12 h和6 h分別囑病人口服地塞米松10 mg,并于治療前60 min予以苯海拉明20 mg,肌注。第1天予以紫杉醇(南開允公藥業有限公司,國藥準字H20067037)注射液135 mg/m2+500 mL氯化鈉溶液靜滴3 h,用藥前12 h和用藥當日分別予以病人等滲葡萄糖溶液2000 mL,靜滴,同時予以氯化鉀、甘露醇和呋塞米利尿治療,使尿量維持在2500 mL左右。于治療開始后第1～3天予以順鉑氯化鈉注射液80 mg/m2靜滴2 h(貴州漢方制藥有限公司,國藥準字H20020272),5-氟尿嘧啶(遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司,國藥準字H20051137)500 mg/m2+500 mL氯化鈉溶液靜滴8 h。以上藥物治療21 d為1個療程,連續治療2個療程(共6周)。對照組在此基礎上予以長春瑞濱(長春遠大國奧制藥有限公司,國藥準字H20041927)25 mg/m2+100 mL氯化鈉溶液靜滴,于治療后第1天開始,1次/周,療程6周。觀察組在對照組基礎上再予以厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字J20120060)口服,150 mg/次,1次/d,療程6周。

1.3 療效分析 臨床效果采用世界衛生組織實體瘤近期客觀療效標準進行評估[3]:(1)目標病灶完全消失,臨床癥狀徹底緩解,4周內無復發為完全緩解;(2)腫塊長徑縮小超過30%,臨床癥狀明顯好轉,維持時間超過4周為部分緩解;(3)腫塊長徑縮小不足30%或增長不超過20%,臨床癥狀稍有好轉或無變化為穩定;(4)有一個或多個腫塊長徑繼續增長超過入院時20%或出現新病灶,臨床癥狀無好轉或進行性加重為進展。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總人數×100%。于治療前和治療后分別對病人進行KPS評分評估[4],滿分100分,包括10項,分數越高,健康狀況越好,生活質量越高。

1.4 檢測指標 分別于治療前和治療2個療程后晨起抽取腹外周靜脈血,離心后采用酶聯免疫吸附法檢測[5]血管內皮生長因子(VEGF)、巨噬細胞炎性蛋白-3α(MIP-3α)、C反應蛋白(CRP)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9),采用電化學發光法檢測腫瘤標志物,包括癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原15-3(CA15-3)和糖類抗原19-9(CA19-9)。采用流式細胞法檢測淋巴細胞免疫功能指標[6],包括CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。

1.5 隨訪 出院后通過電話、短信、微信和郵箱形式對所有病人進行隨訪,第1年每3個月隨訪一次,第2年每6個月隨訪一次。記錄2組1年和2年生存率。不良反應包括血液毒性、氣管炎、食管狹窄、放射性食管炎。

2 結果

2.1 治療后臨床效果比較 觀察組治療后總有效率高于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 2組治療后臨床效果比較(n,%,n=48)

2.2 治療前后腫瘤標志物比較 2組治療后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9水平均低于治療前,且觀察組治療后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9水平均低于對照組治療后,差異具有統計學意義(P<0.05),見表2。

2.3 治療前后免疫功能比較 治療后,觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對照組,CD8+低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表3。

表2 2組治療前后腫瘤標志物水平比較

表3 2組治療前后免疫功能指標水平比較

2.4 治療前后KPS評分、VEGF和CRP比較 與治療前相比,2組治療后KPS評分均顯著升高,VEGF和CRP水平均顯著降低,且觀察組治療后KPS評分高于對照組,VEGF、CRP水平低于對照組,差異均具有統計學意義(P<0.05),見表4。

2.5 治療前后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平比較 觀察組治療后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平低于對照組,2組治療后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平均低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05),見表5。

2.6 治療后不良反應、1年生存率和2年生存率比較 觀察組治療后不良反應發生率低于對照組,1年生存率和2年生存率高于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表6。

3 討論

近年來,隨著我國社會經濟的迅速發展,人們生活水平不斷提高,而工作、生活壓力也持續上升,不規律飲食習慣、環境污染等原因導致食管癌發病率逐年增長。另外,老年人群隨著年齡的增長,機體防御能力下

表4 2組治療前后KPS評分、VEGF和CRP比較

表5 2組治療前后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平比較

表6 2組治療后不良反應、1年和2年生存率比較(n,%,n=48)

降,導致老年人群疾病發病率較高,嚴重影響老年人生活質量。食管癌早期大多無明顯臨床癥狀,當機體發生不適就診時多數已發展至中晚期,錯過手術治療的最佳時機,藥物治療現已成為中晚期食管癌病人重要的治療方法。5-氟尿嘧啶多與紫杉醇和順鉑聯合應用作為化療的標準方案,但長期臨床發現其復發率較高,且復發后再次有效治療方案少,嚴重影響治療預后[7]。長春瑞濱為新型的植物類抗癌藥物,其在藥效上與紫杉醇相似,能結合微管蛋白并抑制其聚解,繼而抑制癌細胞分裂[8]。但臨床數據發現,其雖能在一定程度提高臨床療效,但不良反應發生率較高,以血液毒性和放射性食管炎居多,嚴重影響治療結果。厄洛替尼為一種跨膜糖蛋白的表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑,通過抑制多種合成激酶通路和癌細胞損傷后修復,阻止EGFR信號傳導磷酸化,降低癌細胞增殖速度,提高化療后癌細胞死亡率,增強腫瘤消滅作用,同時,還能夠有效抑制新生血管形成,降低癌細胞侵襲和遠處轉移性;其與化療藥物合用能夠有效增強各藥物對癌細胞的敏感性,癌細胞死亡率明顯升高,還可一定程度上緩解以上藥物應用后所出現的一系列不良反應,安全性更高[9-11]。

腫瘤標志物是診斷腫瘤和評估治療效果的重要指標,其水平變化反映了腫瘤發生、發展的全過程,其操作簡便、快速和價格低廉等優勢被病人廣泛認可。CEA、CA125、CA15-3和CA19-9是目前臨床較常見的食管癌腫瘤標志物[12],正常人或良性腫瘤病人機體內水平非常低,一旦發生腫瘤,其水平顯著升高[13]。本研究結果顯示,2組治療后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9值均低于治療前,且觀察組明顯低于對照組,表明2種治療方法均能夠有效降低老年晚期食管癌病人腫瘤標志物水平,且厄洛替尼聯合長春瑞濱組效果更明顯,可能與聯合用藥可有效抑制順鉑耐藥細胞株以及與5-氟尿嘧啶的協同作用有關。

VEGF可有效促進血管形成和腫瘤細胞增殖,在惡性腫瘤機體中呈高表達狀態[14]。CRP是當機體遭受損傷或感染時所合成的急性非特異性免疫反應蛋白,在惡性腫瘤病人體內保持高表達狀態,是治療過程中療效評估的重要指標之一[15]。MIP-3α可有效加快腫瘤細胞生長,增強其侵襲作用。MMP-2和MMP-9在腫瘤細胞中呈異常高表達狀態,水平越高,腫瘤惡性程度越嚴重。本研究結果顯示,2組KPS評分均高于治療前,VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9均低于治療前,且觀察組治療后KPS評分高于對照組,VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平低于對照組,表明2種治療方法均能夠有效降低VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平,提高病人生活質量和自理能力,但厄洛替尼聯合長春瑞濱抗癌效果更具優勢,可加速癌細胞凋亡,改善機體炎性微環境,緩解腫瘤細胞對周圍組織的降解,有效抑制腫瘤細胞轉移和浸潤。

國內外多項研究證實[16],腫瘤形成、發展的過程中,可產生或分泌可溶性因子,誘導CD8+產生,抑制CD4+形成和成熟,CD3+、CD4+水平下降,CD8+升高,造成CD4+/CD8+比值下降。本研究顯示,2組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于治療前,CD8+低于治療前,且聯合用藥效果更為明顯,表明厄洛替尼聯合長春瑞濱能夠有效增強機體細胞免疫功能。

臨床療效是評估整個治療過程的最重要的部分,且用藥治療過程中極易產生細胞毒性反應等不良現象,甚至被迫停止治療,因此,有效降低不良反應的發生率對治療的最終臨床效果具有重要意義。治療后存活時間是評價治療療效的最直接體現,延長存活時間是晚期老年惡性腫瘤病人的主要目標。從上述結果可見,觀察組治療后總有效率高于對照組,不良反應發生率低于對照組,1年生存率和2年生存率高于對照組,表明厄洛替尼聯合長春瑞濱臨床效果更明顯,不良反應少,安全性高,且存活率更高。

綜上所述,厄洛替尼聯合長春瑞濱治療老年晚期食管癌臨床效果更好,可降低腫瘤標志物水平,提高免疫力,緩解機體炎性反應,改善健康狀況,安全性高,病人存活時間更久,抗癌作用強,預后更好,推薦臨床廣泛應用。

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