腦卒中患者尿管相關性感染的病原菌分布及耐藥性分析

李燕，余志紅，楊燕冰

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院老年科，上海 200021)

腦卒中是指由于腦循環障礙所致的局限或全面性腦功能缺損綜合征或急性腦血管病事件，臨床表現為全腦或局灶性腦功能障礙的癥狀和體征。腦卒中包括腦出血、腦梗死、蛛網膜下腔出血等多種類型，具有較高的患病率、發病率、致殘率及殘廢率，是全球范圍內的主要致死和致殘疾病之一[1]。根據2010年全球疾病負擔研究結果，腦卒中已成為影響全球人群傷殘調整壽命年的第三位原因，2013年的報道稱全球當年大約有650萬人因腦卒中死亡，腦卒中成為成年人群的第二大死亡原因[2]。在美國，每年大約有近80萬例新發腦卒中病例出現，平均每40 s就會出現1例新發腦卒中患者，每4 min就會有1例腦卒中患者死亡[3-4]。根據2014年中國腦卒中大會公布的調查研究數據，在最近的20年中，我國的腦卒中患病率以每年8.7%的速度逐年增加[5]，我國已成為腦卒中危害非常嚴重的國家，而且我國腦卒中患者與美國相比更顯年輕化，患者的平均住院年齡較美國患者低10歲左右[6].隨著我國人群老齡化程度的升高及高血壓、高同型半胱氨酸血癥等患病率的上升，我國的腦卒中高危人群不斷擴大，這導致了腦卒中已成為威脅我國人群健康的重要公共衛生問題。目前，大多數腦卒中患者能夠通過有效的救治度過急性期，影響腦卒中預后的主要因素是其并發癥。醫院感染是腦卒中治療過程中的重要并發癥，也是阻礙患者康復及導致患者死亡的重要原因，腦卒中患者感染的高發主要與卒中后的免疫系統活化、炎性因子過表達及其引起的病變區域、全身病理生理改變有關，也與有創機械通氣、留置尿管等侵入性治療操作有關[7-8]。尿管相關性尿路感染(CAUTI)是最常見的醫院感染之一，特別是長期留置尿管患者并發CAUTI的風險會出現顯著升高。留置導管是腦卒中治療過程中的常用手段之一，這也增加了腦卒中患者的CAUTI風險，是一項重要的臨床課題。但國內外針對此類感染病原菌種類及藥物敏感性的相關研究較少，基于這一研究現狀，本研究采用回顧性研究的方式針對腦卒中患者CAUTI的病原菌分布及耐藥性進行了分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年6月至2017年7月上海中醫藥大學附屬曙光醫院收治的、符合本研究納入標準的腦卒中合并CAUTI患者198例作為研究對象，對其尿液樣本中的病原菌分布及耐藥性進行回顧性分析。患者的臨床資料見表1。所有患者或其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.1.1 納入標準 符合1996年第四屆全國腦血管會議制訂的腦卒中診斷標準，符合衛生部制訂的《醫院感染診斷標準(試行)》及《導尿管相關尿路感染預防與控制技術指南(試行)》中的CAUTI診斷標準，年齡均>18歲，臨床資料完整，留置導尿管時間均>48 h。

表1 198例腦卒中合并尿管相關性感染患者的臨床資料分布及構成比

臨床資料例數構成比(%)年齡(歲) ≥6013668.69 <606231.31性別 男性13367.17 女性6532.83疾病類型 缺血性腦卒中15980.30 出血性腦卒中3919.70合并糖尿病 是4221.21 否15678.79意識障礙 有13869.70 無6030.30合并高血壓 是11960.10 否7939.90腎功能異常 是189.09 否18090.91美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分 ≥159246.46 <1510653.54

1.1.2 排除標準 入院時明確診斷合并泌尿系統感染的患者；合并惡性腫瘤、肝腎功能衰竭、自身免疫病、血液病、精神疾病的患者；入院前1個月內具有應用免疫抑制劑史、糖皮質激素的患者。

1.2 研究方法

依據無菌操作規范采集患者的尿液樣本10 mL送檢，于采樣30 min內送醫院中心實驗室進行病原學檢查，將尿液樣本分別接種于普遍瓊脂平板、巧克力平板、麥康凱平板、哥倫比亞血平板、Mueller-Hinton瓊脂平板等培養基，于37 ℃下連續培養48 h～72 h，采用VITEK-32全自動微生物分析系統(法國生物梅里埃公司生產)對分離的病原菌菌株進行菌種鑒定，質控菌種為金黃色葡萄球菌(ATCC25923)、大腸埃希菌(ATCC25922)、銅綠假單胞菌(ATCC27853)、白色假絲酵母菌(ATCC90028)，質控菌種均購自法國生物梅里埃公司。采用紙片擴散法(K-B法)對病原菌的耐藥性進行檢測，根據美國臨床實驗室標準化組織(CLSI)于2013年制訂的相關標準對藥敏試驗結果進行判定，采用頭孢西丁和苯唑西林紙片擴散法對葡萄球菌屬中的耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)進行檢測，采用雙紙片協同試驗和表型確證試驗對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌中的產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)菌株進行檢測，藥敏紙片購自英國Oxoid公司。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件進行統計分析，采用WHONET 5.4軟件對藥敏試驗結果進行分析。

2 結果

2.1 腦卒中合并尿管相關性感染患者的病原菌分布

共分離出212株病原菌，其中，革蘭陰性菌107株占50.47%，革蘭陽性菌83株占39.15%，真菌22株占10.38%，大腸埃希菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌為主要病原菌，構成比分別為20.75%、15.09%、12.74%。見表2。

表2腦卒中合并尿管相關性感染患者的病原菌分布及構成比

病原菌株數構成比(%)革蘭陰性菌10750.47 大腸埃希菌4420.75 肺炎克雷伯菌2712.74 陰溝腸桿菌125.66 鮑氏不動桿菌104.72 銅綠假單胞菌83.77 奇異變形桿菌62.83革蘭陽性菌8339.15 糞腸球菌3215.09 金黃色葡萄球菌209.43 屎腸球菌198.96 凝固酶陰性葡萄球菌125.66真菌2210.38 白色假絲酵母菌188.49 光滑假絲酵母菌41.89合 計212100.00

2.2 腦卒中合并尿管相關性感染患者病原菌的耐藥性分析

革蘭陰性菌對氨芐西林、環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢唑啉、頭孢曲松、頭孢呋辛、慶大霉素的耐藥率較高，對阿米卡星、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率較低，未檢出對美羅培南或亞胺培南耐藥的菌株。見表3。革蘭陽性菌對青霉素G、紅霉素、四環素、慶大霉素的耐藥率較高，未檢出對萬古霉素或替考拉寧耐藥的菌株。見表4。在葡萄球菌屬病原菌中，共檢出7株MRS，檢出率為21.88%。在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中，共檢出22株產ESBLs菌，檢出率為30.99%。

表3 主要革蘭陰性病原菌的耐藥率

表4 主要革蘭陽性病原菌的耐藥率

3 討論

腦卒中后免疫系統的改變和感染的高發對腦卒中患者預后的影響日漸受到學術界的廣泛關注。腦卒中后，機體同時存在免疫激活和免疫抑制，雖然炎癥反應可以清除壞死組織，免疫抑制具有神經保護作用，但過度的炎癥反應又會導致繼發性的組織損傷，而免疫抑制也增加感染的風險[9]。相關研究結果顯示，腦卒中患者的醫院感染風險與患者的年齡、住院時間、意識障礙程度、侵襲性操作及抗菌藥物應用等均具有相關性。國外的相關研究報道顯示，尿路感染占所有醫院獲得性感染的40%，其中的80%與留置尿管具有密切的相關性，留置導尿是針對腦卒中患者的重要護理措施之一，能夠發揮緩解尿潴留癥狀、準確記錄尿量的作用，但留置導尿管屬于有創操作項目，尿管作為異物影響了膀胱對細菌的正常消除作用，從而使感染危險性增加。相關研究報道[10]顯示，短期導尿患者CAUTI的發生率每天以8%～10%的速度遞增，而長期留置導尿管的患者幾乎100%可檢出菌尿。CAUTI不僅能夠增加患者的身心和經濟負擔，而且嚴重時可以引起菌血癥或敗血癥等全身性感染從而增加住院患者的死亡率。國外的相關研究結果顯示，在留置導尿的患者中，有2%～4%會出現菌血癥或敗血癥，此類患者的病死率高達13%～30%[11]。腦卒中患者由于神經功能的受損和行為習慣的改變，早期經常出現尿失禁和尿潴留現象，一般需要留置尿管，這導致了腦卒中患者成為CAUTI的高危人群，有報道稱，腦卒中后留置導尿管患者的CAUTI發生率可高達近70%，特別是女性、留置尿管時間較長、長期糖尿病病程、血糖控制效果不佳、年齡較大、存在意識障礙患者的感染率更高。發生CAUTI的腦卒中患者可出現體液與細胞免疫功能的下降及總抗氧化能力、超氧化物歧化酶水平、過氧化氫酶水平的降低，而且隨著感染程度的加重，這種免疫功能和抗氧化能力的下降更加嚴重，患者的預后更差[12]。因此，針對腦卒中患者的CAUTI尿路感染要給予有效的預防和及時的治療，從而達到提高救治效果、改善患者預后的目的。

本研究結果顯示，導致腦卒中患者CAUTI的病原菌以革蘭陰性菌為主，主要病原菌中包括了大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌等腸道菌，也包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等環境致病菌，還包括白色假絲酵母菌等真菌菌種，病原菌類型比較復雜多樣，而且存在著一定的混合感染類型。在近年來的研究中，針對腦卒中患者CAUTI病原菌分布的研究并不多，但一些研究針對CAUTI的結果顯示，其病原菌以革蘭陰性菌占多數，同時真菌菌株檢出率較高，可達10%～30%，大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、白色假絲酵母菌、屎腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等是主要病原菌[13-15]，但這些研究結果仍存在著一定程度的差異，這種差異的產生可能與研究對象的疾病構成差異有關。另一方面，CAUTI病原菌的變異還與病原菌的生物膜形成能力有關，相關研究結果顯示，在長期留置的導尿管管壁可觀察到成熟的細菌生物膜，管壁內細菌的定植與生物膜的形成密切相關，隨著留置時間的延長，形成生物膜的風險越大，而具有較強形成生物膜能力的病原菌則易于在導尿管內壁定植生長[16]。因此，針對腦卒中患者CAUTI病原菌分布及其變遷趨勢進行有針對性的、連續的監測，對于醫院感染的有效治療具有積極的意義。

本研究結果顯示，導致腦卒中患者CAUTI的病原菌對于多種臨床常用抗菌藥物的耐藥性均較強，MRS、產ESBLs菌株的檢出率較高，多重耐藥現象比較嚴重。在CAUTI的治療過程中，針對多重耐藥菌的抗感染治療一直是一項棘手的臨床問題。相關研究結果顯示，CAUTI多重耐藥菌的感染主要與入住重癥監護病房(ICU)、留置導尿管時間長、換管次數多、采取機械通氣、導尿口消毒護理不規范、抗菌藥物使用時間長、使用種數多、聯用抗菌藥物等因素有關[17]。產ESBLs菌株是臨床上最常見的多重耐藥菌之一，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是產ESBLs菌株檢出率最高的兩種病原菌[18]，有的報道[19-20]稱，在引起尿路感染的大腸埃希菌中，產ESBLs菌株的比例可高達近75%，此類菌株對氨芐西林、哌拉西林、氨曲南、頭孢噻肟、頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟等抗菌藥物均表現為完全耐藥，耐藥性遠遠強于非產ESBLs菌株。因此，針對大腸埃希菌導致的CAUTI的經驗用藥應選擇頭孢替坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、厄他培南、呋喃妥因、阿米卡星等，但應用時必須注意藥物的腎毒性[21]。MRS是另一種臨床常見的多重耐藥菌，主要見于金黃色葡萄球菌，相關研究結果[22]顯示，分離自尿路感染者尿液的金黃色葡萄球菌對幾乎所有常用抗菌藥物均具有一定的耐藥性，故有些學者主張在抗感染治療中優先考慮使用萬古霉素和替考拉寧，并依據菌株的耐藥基因分布情況選擇抗菌藥物。針對綜合性醫院的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)調查研究結果顯示，MRSA檢出率最高的是深靜脈導管，而腦外科、消化科和ICU是MRSA檢出率最高的科室，ICU護士、外科醫生及ICU醫生均是MRSA定植的高危職業人群[23-24]。因此，對于接受留置導管等侵入性操作或手術、合并神經功能損害的急癥、重癥患者，要高度重視和關注MRSA感染的預防和治療，還要對MRSA定植的高危人群和高危科室進行重點的滅菌消毒干預，從而有效降低MRSA感染對患者的危害。

綜上所述，腦卒中后合并CAUTI患者的病原菌分布具有特征性，病原菌的耐藥性較強，存在一定程度的多重耐藥現象，臨床醫生應給予高度的重視和有效的預防，并選取敏感性抗菌藥物進行抗感染治療。

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