血栓彈力圖評價膝關節類風濕與骨性關節炎關節置換術后凝血功能

簡長春，陳路，鄭林，李毓靈，蔚芃

(川北醫學院附屬醫院骨科，四川 南充 637000)

全膝關節置換(total knee arthroplasty，TKA) 是目前治療終末期膝關節疾病的首選方案，TKA能提高患者生活質量、減輕疼痛、矯正畸形、改善關節功能[1-2]，而該類術后靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞及深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成會導致嚴重的醫療后果。骨性關節炎(osteoarthritis,OA)，是一種以關節軟骨退行性變和繼發性骨質增生為特征的慢性關節疾病。而類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種病因尚未明了的以關節病變為主的非特異性炎癥，可導致受累關節出現殘疾、畸形和關節功能嚴重受損的自身免疫性疾病[3]。因為內皮細胞功能紊亂和慢性炎癥介質的作用，RA患者似乎更容易發生血栓[4-5]，然而部分研究卻得出了相反的結論[6-8]。

盡管術后常規進行血栓預防，仍有部分患者發生下肢深靜脈血栓甚至肺栓塞。相反，少數患者可能發生出血。因此，患者在圍手術期經抗凝治療后準確監測其凝血狀態顯得格外重要。D-二聚體(D-dimer)檢測是排除DVT的一種可靠方法[9]，然其對凝血的全過程無法整體評估。血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)是一種反映凝血全過程的圖像，可在短時間內用少量的全血模擬體內的凝血和纖溶過程，從而全面監控凝血因子、血小板、纖維蛋白原等參與的凝血過程全貌，是監測術后患者凝血狀態的有效方法[10]。因此，本研究目的在于利用TEG評價RA與OA患者關節置換術后凝血功能改變，并分析兩者的凝血功能及D-dimer值差異，從而明確RA是否增加TKA術后DVT形成風險。

1 資料和方法

1.1 資料

對2014年至2017年在本院行初次TKA術的126例患者進行前瞻性研究，其中RA患者42例，OA患者84例。所有患者術后12 h開始使用10 mg利伐沙班抗凝治療[11]。納入標準：初次單側行TKA術，術前雙下肢深靜脈彩超檢查無異常。排除標準：翻修、先天性凝血功能障礙、肝功能不全、腎功能不全(CrCl<30 mL/min)、急性心腦血管疾病、脾亢、腫瘤、既往有血栓病史、術前使用抗凝劑、抗血小板治療的患者[10,12-13]。

1.2 方法

所有手術均在全麻下由同1組醫生完成。術前檢測D-dimer，并于術后第1、3、5、7天行TEG及D-dimer檢查。記錄TEG的重要參數：(1)凝血反應時間(R)：從開始檢測直到纖維蛋白凝塊形成的時間，反映參加內源性通路啟動過程的凝血因子綜合作用；(2)K值：從R時間終點至描記幅度達20 mm所需時間，反映纖維蛋白和血小板在血凝塊開始形成時共同作用的結果，即血凝塊形成的速率；(3)α角度：從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，反映凝血的動力狀態；(4)最大振幅(MA)：描記圖上的最大振幅，即最大切變力系數。反映纖維蛋白原與血小板結合，相互連結的最強的動力學特性及血凝塊形成的穩定性；(5)凝血指數(CI)：由R，K，α角度和MA結合推算得出，是對整個凝血過程進行綜合評價的指標[14-15]。

1.3 判斷標準

(1)血液凝固性降低：R>10 min、Ma<50 mm、α角<53°，CI<-3[16]；(2)血液凝固性增高： R≤5 min, MA≥70 mm，CI>3[10,15]。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 術前資料

本次研究最終入選126例患者，其中RA組患者平均年齡61.9歲小于OA組69.3歲，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者的身高、體重、體重指數(BMI)及性別無統計學意義，其術前一般資料見表1。入選患者若同一住院時間，先后兩次行TKA術，則只分析患者第1次手術前后的數據。

表1 患者術前一般資料

2.2 TEG檢測值

兩組患者術后第1、3、5、7天的TEG參數：R值，K值，Angle值，MA值及CI值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 凝血狀態

RA組術后第1～7天高凝患者比例逐漸降低；OA 組高凝患者比例術后第3天較術后第1天稍降低，而后第3～7天高凝狀態患者再次增加。但兩組患者術后不同時間高凝患者比例差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖1。研究期間所有患者無低凝狀態發生。

表2 兩組患者不同時間TEG檢測結果

2.4 D-dimer檢查

RA、OA兩組患者術前D-dimer檢查值分別為(2.61±2.95)mg/L、(0.75±1.00)mg/L, 兩者比較差異有統計學意義(P=0.001)。兩組患者術后第1～7天D-dimer值呈現相同的變化規律。術后第1天明顯升高，而后第1～3天下降，第3～7天再次輕微升高，RA組略高于OA組，但差異無統計學意義(P>0.05)見圖2。

3 討論

TKA術后，制動、血管壁損傷、血管內皮細胞及血小板激活等多種因素可導致患者血液處于高凝狀態[17]。而高凝狀態、血液滯緩、血管壁損傷被認為是行成DVT的三大要素[18]。研究發現，關節置換術后若不經預防血栓治療，DVT發生率可高達40%～60%，嚴重者可產生致死性肺栓塞[19]，但這些數據主要來自于OA患者，而RA患者的DVT風險仍然知之甚少[7]。研究表明，相對于傳統凝血實驗，TEG能更好的檢測術后高凝狀態[20]，并預測血栓栓塞性并發癥[12,21]。

傳統觀點認為，炎癥與凝血反應無關[22]。而最新研究表明慢性炎癥性疾病可能會改變止血平衡，使之有利于凝血系統的激活[23]。RA是一種慢性非特異性炎癥性疾病，雖然目前尚不清楚RA是否是TKA術后誘發DVT的危險因素，但由于炎癥可能損傷血管壁內皮細胞，導致其功能障礙、產生組織因子從而啟動凝血功能[24]，同時炎癥也可通過上調促凝物質活性[25]，下調抗凝物質及抑制纖溶活性[26]從而產生促凝血作用，加之病變關節活動度差[27]，因此部分研究認為RA患者更容易發生DVT[4-5]。然而本研究發現，兩組術后第1～7天高凝患者比例無統計學意義，且術后第5～7天RA組高凝患者比例略低于OA組，這可能是由多種因素造成的：(1)RA較OA組患者年輕，發生DVT風險相對較低；(2)由于疾病本身的原因，RA患者可能長期服用甲氨蝶呤、磺胺嘧啶和非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs ，NSAIDs)[28]，這些藥物的使用可能降低RA患者發生DVT的風險，特別是NSAIDs藥物具有的抗血小板作用；(3)NSAIDs等藥物可有效控制RA患者的炎癥水平，使之與OA患者相近[7]。Lee等[29]經過薈萃分析發現，RA與OA患者TKA術后發生VTE的風險相同，與本研究結果一致。

D-dimer是膠原纖維蛋白的降解產物之一，為繼發性纖溶特有的代謝物。生理或病理狀態下，凝血系統被激活，凝血酶原轉變為凝血酶使纖維蛋白原形成纖維蛋白單體，后者在FXⅢa和鈣離子的作用下相互聚合，形成不溶于水的膠原纖維蛋白多聚體凝塊，最后在纖溶酶的作用下，纖維蛋白降解成各種纖維蛋白降解產物，其中最小的片段為D-dimer，是反映血栓形成與溶栓活性最重要的實驗室指標。D-dimer增高提示體內存在高凝狀態及繼發性纖溶系統激活，檢測血漿中D-dimer的含量對VTE具有早期診斷價值[30]，而其最主要的作用是作為DVT的排除性診斷，當D-dimer值小于5 mg/L時基本可以排除DVT[31]。研究中發現，術前RA患者D-dimer值高于OA患者(P<0.05)，提示RA患者術前存在凝血-纖溶系統激活，這可能與RA患者存在慢性炎癥有關[7]。兩組患者術后第1天D-dimer值均顯著升高，術后第3天快速下降，這可能是由于手術失血及抗凝治療后凝血酶和新生纖維蛋白減少,與 Speiser等[32]的研究結果一致。術后第3～7天兩組患者的D-dimer值均再次輕度升高，至第7天RA與OA患者D-dimer值分別為(5.68±1.39)mg/L、(5.16±1.19)mg/L，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者術后D-dimer值變化規律一致，且不同時間比較差異無統計學意義，提示RA與OA患者TKA術后發生DVT的風險相似。

然而，本研究也存在不足之處。首先，高凝狀態的產生不是DVT形成的充分條件；其次，TEG無法檢測血小板與血管內皮的相互作用情況，因此應結合臨床實際情況解讀監測結果。此外，本研究缺乏相應時間的C反應蛋白、血沉等炎癥指標及下肢血管彩超檢查，我們將在進一步的研究中予以完善。

綜上所述，RA與OA患者TKA術后高凝患者比例無明顯差異，TKA術后DVT發生率在兩者中相似。

[1] Kurtz S,Ong K,Lau E,etal.Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030[J].J Bone Joint Surg Am,2007,89(4):780-785.

[2] Weiser TG,Regenbogen SE,Thompson KD,etal.An estimation of the global volume of surgery:a modelling strategy based on available data[J].Lancet,2008,372(9633):139-144.

[3] Jain A,Stein BE,Skolasky RL,etal.Total joint arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis:a United States experience from 1992 through 2005[J].J Arthroplasty,2012,27(6):881-888.

[4] Ravi B,Escott B,Shah PS,etal.A systematic review and meta-analysis comparing complications following total joint arthroplasty for rheumatoid arthritis versus for osteoarthritis[J].Arthritis Rheum,2012,64(12):3839-3849.

[5] Choi HK,Rho YH,Zhu Y,etal.The risk of pulmonary embolism and deep vein thrombosis in rheumatoid arthritis:a UK population-based outpatient cohort study[J].Ann Rheum Dis,2013,72(7):1182-1187.

[6] Izumi M,Migita K,Nakamura M,etal.Risk of venous thromboembolism after total knee arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,2015,42(6):928-934.

[7] Niki Y,Matsumoto H,Hakozaki A,etal.Rheumatoid arthritis:a risk factor for deep venous thrombosis after total knee arthroplasty?Comparative study with osteoarthritis[J].J Orthop Sci,2010,15(1):57-63.

[8] Ravi B,Croxford R,Hollands S,etal.Increased risk of complications following total joint arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheumatol,2014,66(2):254-263.

[9] Akman MN,Cetin N,Bayramoglu M,etal.Value of the D-dimer test in diagnosing deep vein thrombosis in rehabilitation inpatients[J].Arch Phys Med Rehabil,2004,85(7):1091-1094.

[10] Yang Y,Yao Z,Dai W,etal.Changes of thrombelastography in patients undergoing elective primary total knee and total hip replacement with low molecular heparin prophylaxis[J].J Orthop Surg Res,2014,9(52)：1-6.

[11] Zou Y,Tian S,Wang Y,etal.Administering aspirin,rivaroxaban and low-molecular-weight heparin to prevent deep venous thrombosis after total knee arthroplasty[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2014,25(7):660-664.

[12] Gonzalez E,Kashuk JL,Moore EE,etal.Differentiation of enzymatic from platelet hypercoagulability using the novel thrombelastography parameter delta (delta)[J].J Surg Res,2010,163(1):96-101.

[13] Kearon C.Epidemiology of venous thromboembolism[J].Semin Vasc Med,2001,1(1):7-26.

[14] Reikvam H,Steien E,Hauge B,etal.Thrombelastography[J].Transfus Apher Sci,2009,40(2):119-123.

[15] Dias JD,Norem K,Doorneweerd DD,etal.Use of Thromboelastography (TEG) for Detection of New Oral Anticoagulants[J].Arch Pathol Lab Med,2015,139(5):665-673.

[16] Agren A,Wikman AT,Holmstrom M,etal.Thromboelastography (TEG(R)) compared to conventional coagulation tests in surgical patients-a laboratory evaluation[J].Scand J Clin Lab Invest,2013,73(3):214-220.

[17] Martinelli I,Bucciarelli P,Mannucci PM.Thrombotic risk factors: basic pathophysiology[J].Crit Care Med,2010,38(2 Suppl):S3-9.

[18] Translated BY,Matzdorff EA,Virchow RLK.Thromboseund Embolie[Μ].Canton MA:Science History Publications,1998.

[19] Geerts WH,Bergqvist D,Pineo GF,etal.Prevention of venous thromboembolism:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)[J].Chest,2008,133(6 Suppl):S381-S453.

[20] Park MS,Martini WZ,Dubick MA,etal.Thromboelastography as a better indicator of hypercoagulable state after injury than prothrombin time or activated partial thromboplastin time[J].J Trauma,2009,67(2):266-275.

[21] Kashuk JL,Moore EE,Sabel A,etal.Rapid thrombelastography (r-TEG) identifies hypercoagulability and predicts thromboembolic events in surgical patients[J].Surgery,2009,146(4):764-772.

[22] Rao LV,Rapaport SI,Bajaj SP.Activation of human factor VII in the initiation of tissue factor-dependent coagulation[J].Blood,1986,68(3):685-961.

[23] Esmon CT.The interactions between inflammation and coagulation[J].Br J Haematol,2005,131(4):417-430.

[24] Mukubo Y,Kawamata M.Perioperative hypercoagulability in patients with rheumatoid arthritis:Sonoclot study[J].J Anesth,2004,18(1):62-64.

[25] Borensztajn KS,Von der Thusen JH,Spek CA.The role of coagulation in chronic inflammatory disorders:a jack of all trades[J].Curr Pharm Des,2011,17(1):9-16.

[26] Xu J,Lupu F,Esmon CT.Inflammation, innate immunity and blood coagulation[J].Hamostaseologie,2010,30(1):5-6,8-9.

[27] Hansson GK,Libby P,Tabas I.Inflammation and plaque vulnerability[J].J Intern Med,2015,278(5):483-493.

[28] Kim SC,Schneeweiss S,Liu J,etal.Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2013,65(10):1600-1607.

[29] Lee DK,Kim HJ,Lee DH.Incidence of Deep Vein Thrombosis and Venous Thromboembolism following TKA in Rheumatoid Arthritis versus Osteoarthritis:A Meta-Analysis [J].PLoS One,2016,11(12):e0166844.

[30] Papalambros E,Sigala F,Travlou A,etal.P-selectin and antibodies against heparin-platelet factor 4 in patients with venous or arterial diseases after a 7-day heparin treatment [J].J Am Coll Surg,2004,199(1):69-77.

[31] Guyatt GH,Norris SL,Schulman S,etal.Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2 Suppl):S53-S70.

[32] Speiser W,Mallek R,Koppensteiner R,etal.D-dimer and TAT measurement in patients with deep venous thrombosis:utility in diagnosis and judgement of anticoagulant treatment effectiveness[J].Thromb Haemost,1990,64(2):196-201.