一例產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌血流感染的藥學實踐

鄭文燦，法艷梅，黃梅芬，錢垚鑫，張蓮卿

0 引言

大腸埃希菌屬于革蘭陰性菌，是臨床常見的腸桿菌科細菌之一。超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)是由細菌產生的一種由多種酶組成的酶家族，可水解進入細菌內的β-內酰胺藥物，使其失去抗菌活性。由于該酶可由質粒和染色體介導而在不同菌株之間進行傳播，因此，ESBLs菌株可整合與攜帶不同的耐藥基因而表現出多重耐藥[1]，其中產ESBLs大腸埃希菌是醫院內獲得性感染中常見的多重耐藥致病菌之一[2]。由于抗菌藥物是目前臨床應用最多、最廣泛的藥物之一，部分醫師對抗菌藥物的藥效學和藥動學知識存在欠缺，導致抗感染治療中存在用藥不合理問題[3]；而臨床藥師通過發揮藥學專業優勢，協助醫師優化藥物治療方案，同時開展藥學監護，可提高臨床療效和減少藥物不良反應。現將我院臨床藥師參與1例醫院獲得性產ESBLs大腸埃希菌血流感染的藥學實踐報道如下。

1 病例資料

現病史：患者，男，70歲，體重68 kg。因“發熱伴下腹疼痛1 d，加重6 h”入院。患者1 d前突然出現下腹疼痛，自服山莨菪堿片和黃連素片后，癥狀未見明顯緩解。6 h前自覺癥狀加重，疼痛轉移至右下腹，伴惡心、嘔吐。于2017年10月10日收入我院普通外科治療。既往史：高血壓6余年，糖尿病10余年，高脂血癥6余年。既往用藥史：硝苯地平控釋片(30 mg/次，1次/d，口服)，二甲雙胍片(0.5 g/次，2次/d，隨餐口服)，阿卡波糖片(50 mg/次，3次/d，餐前口服)，阿托伐他汀鈣片(10 mg/次，1次/d，睡前口服)。入院檢查：體溫38.1 ℃，心率108次/min，呼吸20次/min，血壓128/75 mmHg。急診腹部CT可見：急性化膿性闌尾炎，闌尾炎癥處伴有糞石出現。輔助檢查：白細胞計數(WBC)15.2×109/L，中性粒細胞百分率(N%)92.3%，降鈣素原(PCT)5.65 μg/L，C反應蛋白(CRP)106.5 mg/L，血沉(ESR)73.0 mm/h，血小板(PLT)383×109/L；血肌酐(SCr)116 μmol/L，尿素氮(BUN)8.2 mmol/L；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)162 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)125 U/L；血糖7.6 mmol/L。入院診斷：急性化膿性闌尾炎，急性彌漫性腹膜炎，高血壓Ⅲ級極高危，2型糖尿病。

2 抗感染主要治療過程

患者完善相關輔助檢查后，在急診全麻下行“腹腔鏡下闌尾切除術”。術后給予哌拉西林舒巴坦(3.0 g，q8h，靜脈滴注)聯合左氧氟沙星(0.4 g，qd，靜脈滴注)抗感染治療。10月11日，患者訴切口疼痛，體溫較前下降，血象中的感染指標未見明顯變化，腹腔引流管有淡血性引流液200 mL。10月13日，患者凌晨突然感發熱，體溫最高達39.3 ℃，伴畏寒、寒戰。急診復查感染指標提示較前明顯升高，其中PCT升高至20.37 μg/L，臨床醫師停用哌拉西林舒巴坦和左氧氟沙星，抽取血培養后，換用頭孢哌酮舒巴坦(3.0 g，q8h，靜脈滴注)聯合奧硝唑(0.5 g，q12h，靜脈滴注)抗感染治療。10月14日，患者仍有發熱，體溫最高達38.2 ℃，PCT降低至18.21 μg/L；10月15日，患者再次出現高熱，伴畏寒和寒戰，體溫最高達38.5 ℃，PCT未見明顯下降，肝功能：ALT 213 U/L，AST 157 U/L，腎功能：SCr 108 μmol/L，BUN 9.1 mmol/L；訴出現鼻衄血，血培養結果回報：產ESBLs大腸埃希菌(對亞胺培南、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、頭孢西丁均敏感)，臨床藥師會診后，建議停用頭孢哌酮舒巴坦和奧硝唑，換用美羅培南1.0 g，q8h，靜脈滴注，停用阿托伐他丁鈣片，加用還原型谷胱甘肽(1.2 g，qd，靜脈滴注)治療藥物性肝損傷，同時加用地衣芽孢桿菌活菌膠囊(0.5 g，tid，口服)預防抗菌藥物相關性腹瀉，醫師采納此建議。10月16日，患者體溫較前明顯下降，未訴鼻衄血，血象中的感染指標較前明顯降低，其中PCT降低至7.65 μg/L，治療方案不變。10月19日患者臨床癥狀明顯改善，PCT降低至1.85 μg/L，臨床藥師建議給予拉氧頭孢(2.0 g，q12h，靜脈滴注)降階梯序貫治療，同時復查血培養，醫師采納此建議。10月23日，患者體溫、血象中的感染指標恢復正常，血培養結果回報陰性，其中PCT降低至0.1 μg/L，考慮感染已控制，臨床藥師建議停用拉氧頭孢，醫師采納此建議。當日患者出院，后經回訪，其預后良好。患者住院期間體溫、WBC、N%、PCT、CRP見圖1～圖5。

圖1 患者住院期間體溫變化趨勢

圖2 患者住院期間WBC變化趨勢

圖3 患者住院期間N%變化趨勢

圖4 患者住院期間PCT變化趨勢

3 討論

3.1 初始治療方案分析 急性化膿性闌尾炎是臨床常見的急腹癥，常伴有局限性腹膜炎，且術后出現感染等并發癥的風險較高，需要在術后持續性進行抗感染治療[4]。患者入院診斷為急性化膿性闌尾炎和急性彌漫性腹膜炎，因此，抗感染是整個治療的出發點和關鍵點。《抗微生物治療指南(第46版)》[5]推薦：針對闌尾炎繼發性急性腹膜炎，抗感染治療中需考慮覆蓋腸桿菌科、擬桿菌屬、腸球菌、銅綠假單胞菌等；《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)》[6]推薦：對于確診為腹腔感染的患者，應盡早開始抗菌藥物的經驗性治療，選用能覆蓋革蘭陰性腸桿菌和脆弱擬桿菌等厭氧菌的藥物，經驗性的抗感染治療可選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、第3代或第4代頭孢菌素+甲硝唑、碳青酶烯類、環丙沙星+甲硝唑等。該患者為老年患者，入院時伴發熱，體溫最高達38.1 ℃，血象中的WBC、N%、PCT、CRP均超出正常值范圍，有明確的感染診斷，初始選用哌拉西林舒巴坦覆蓋革蘭陰性菌腸桿菌科，革蘭陽性菌腸球菌屬和厭氧菌，從藥效學的角度出發，遴選藥品合理，聯合使用左氧氟沙星，可以起到協同治療作用。同時，實際臨床治療中，還需考慮患者自身的生理病理狀態，特別針對合并危重癥及臟器功能不全的患者，甚至需結合表觀分布容積、蛋白結合率、藥物清除率及藥物代謝動力學(PK)/藥物效應動力學(PD)參數，以優化抗感染治療策略[7]。左氧氟沙星可引起Q-T間期延長，導致室性心律失常，還可能誘發肌腱炎甚至肌腱斷裂。該患者有冠心病史，且長期服用阿托伐他汀鈣片，合用左氧氟沙星可增加不良反應的發生率，加之我國腸桿菌科細菌對氟喹諾酮類耐藥率高、產ESBLs比例高，結合本地區和我院近年藥敏結果，提示部分腸桿菌科對該藥耐藥率高，選用該藥欠妥；同時，該藥推薦0.5～0.75 g/d，給予0.4 g/d用法用量偏小。哌拉西林舒巴坦對革蘭陰性菌作用較強，該患者使用哌拉西林舒巴坦抗感染治療2 d，病情出現加重，由于哌拉西林推薦的單次常規用量為4.0 g，而本次治療中哌拉西林的單次用量僅為2.0 g，考慮與用量偏少有關，同時亦考慮存在耐藥革蘭陽性球菌或多重耐藥的革蘭陰性菌未覆蓋可能。頭孢哌酮舒巴坦屬于第3代頭孢菌素加酶抑制劑，其抗菌譜對腸球菌、鏈球菌等革蘭陽性菌的作用較弱，奧硝唑僅對厭氧菌有作用，聯合用藥既無法覆蓋耐藥革蘭陽性球菌，對多重耐藥的革蘭陰性菌也未能發揮較好療效，且在使用頭孢哌酮舒巴坦聯合奧硝唑治療2 d后，患者感染仍未能控制，因此醫師自行調整后的治療方案亦欠妥。

圖5 患者住院期間CRP變化趨勢

3.2 產ESBLs大腸埃希菌的降階梯治療方案分析 碳青霉烯類由于其抗菌譜廣、抗菌活性強，常用于多重耐藥革蘭陰性菌引起的重癥感染[8]；Solomkin等[9]研究表明，針對高齡伴免疫功能不全、嚴重生理紊亂的病情嚴重的高危患者，推薦使用碳青霉烯類抗菌藥物。降階梯治療是救治重癥感染患者的一種經驗性治療方案，即在病原菌未明確時，選用廣譜、強效抗菌藥物覆蓋所有可能導致感染的病原菌，用藥5 d后，待病情得到控制，根據病原學結果，結合先前的治療效果，將經驗性治療調整為目標性治療[10-11]。該患者有糖尿病等基礎疾病，體液免疫和細胞免疫功能均呈下降趨勢，一旦發生感染，病原菌容易大量繁殖，往往使得病情迅速加重，感染難以控制[12]。因此，臨床藥師建議及時使用碳青霉烯類藥物。產ESBLs大腸埃希菌屬于臨床常見的多重耐藥菌株之一，專家共識[13]推薦，對產ESBLs大腸埃希菌導致的重癥感染患者，首選碳青酶烯類抗菌藥物。朱玲等[14]在對使用美羅培南治療2 486例腹腔感染的19個RCT試驗的Meta分析中表明，美羅培南的臨床有效率和安全性優于亞胺培南-西司他丁。Veronika等[15]在通過生物質譜測定產碳青霉烯酶的細菌研究中表明，與亞胺培南相比，美羅培南對腸桿菌科細菌顯示出更高的敏感性和特異性。因此，臨床藥師建議選用美羅培南。專家共識推薦，頭霉素和氧頭孢烯類可用于產ESBLs敏感菌株的降階梯治療[16]，且由于近年碳青酶烯耐藥腸桿菌科細菌出現并呈增加趨勢，在給予美羅培南4 d后，患者的感染指標明顯下降，臨床癥狀明顯好轉。為減少不良反應和耐藥出現，減少住院治療費用，臨床藥師建議選用拉氧頭孢降階梯序貫治療。

3.3 綜合分析感染標記物在指導抗感染治療方案中的意義 WBC、N%、PCT、CRP等是臨床中常見的感染性炎癥標記物。患者入院時，WBC、N%、PCT、CRP均高于正常值范圍，結合影像學資料，考慮患者感染較重。Azeem等[17]在對60例下呼吸道感染的患者研究中表明，PCT可作為區分細菌與非細菌性感染的生物標記物，其敏感性、特異性、細菌感染診斷陽性率均高于CRP、WBC、N%等感染指標，細菌感染時PCT值通常明顯升高，該患者PCT達5.65 μg/L，因此考慮患者為細菌感染。專家共識推薦，PCT水平與肺炎的嚴重程度呈正相關，持續升高是治療無效的表現[18]。當PCT水平大于10 μg/L時，提示有嚴重細菌性膿毒癥或膿毒性休克，常伴有器官功能衰竭，死亡率高。在給予頭孢哌酮舒巴坦聯合奧硝唑治療2 d后，患者PCT為18.21 μg/L，且其余感染指標均未見明顯下降，提示醫師初始更換的治療方案無效，因此臨床藥師建議更換為美羅培南。顧鵬等[19]的Meta分析表明，以PCT指導膿毒癥患者抗菌藥物治療可有效減少抗菌藥物應用，縮短治療時間，動態監測PCT可作為優化抗菌藥物治療的有效指標。專家共識[18]推薦：如果PCT在開始治療的72 h內每天較前1 d下降30%以上，認為治療有效；若PCT較初始值下降90%以上，可停止抗生素治療。該患者使用美羅培南治療的4 d內，動態監測PCT水平呈持續性下降，且WBC、N%、CRP均明顯下降，考慮抗感染治療方案有效。在給予拉氧頭孢降階梯序貫治療5 d后，患者PCT水平降至正常范圍內，結合其余感染指標、血培養結果和臨床表現，停用抗菌藥物。

3.4 臨床藥師治療藥物監護 美羅培南屬于時間依賴性抗菌藥物，其抗菌活性與2次給藥時間間隔內血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間占比相關，即T%>MIC。當T%超過40%時，可發揮出最大的殺菌活性[20]。姚莉等[21]Meta分析納入6個RCT，共442例重癥感染患者，結果表明，通過延長美羅培南的輸注時間可提高病原學清除率，且針對較高MIC值的革蘭陰性菌感染的患者獲益更大，臨床藥師建議將輸注時間延長至3 h。患者高齡，基礎疾病多，免疫功能低下，治療期間應用多種抗菌藥物，是發生抗菌藥物相關性腹瀉的高危人群[22]。該患者在使用頭孢哌酮舒坦期間出現了鼻衄血，考慮由于腸道菌群受抑制出現了維生素K合成障礙，建議加用微生態制劑地衣芽孢桿菌活菌膠囊維持腸道菌群平衡和促進凝血因子的合成，提示患者服藥時與抗菌藥物應該間隔3 h，且用溫開水送服。王映輝等[23]的Meta分析納入9個RCT，共9 084例服用他汀類藥物引起肝損傷的患者，結果表明，針對老年患者和高劑量患者，他汀類藥物容易引起肝功能異常，一旦出現轉氨酶升高超過正常值上限3倍以上時，應該及時停藥，并積極進行保肝治療。患者長期服用阿托伐他汀鈣片，住院期間肝酶升高超過正常值上限3倍以上，臨床藥師考慮該藥發生藥物性肝損傷可能性較大，建議停用該藥，并加用還原型谷胱甘肽治療。

4 小結

針對該患者的抗感染治療過程，臨床藥師首先分析了經驗性選用哌拉西林舒巴坦、左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦和奧硝唑存在的不合理之處；其次，建議對于產ESBLs大腸埃希菌重癥血流感染的患者，需考慮以碳青酶烯類為首選的降階梯治療方案，同時以PCT為指導可優化抗菌藥物的治療；再次，通過臨床藥師在整個治療過程中實施藥學監護，不僅可提高臨床治療效果，還可降低不良反應的發生率。通過臨床藥師深入臨床一線，充分發揮自身專業技術優勢，協助醫師制定治療方案，使患者獲得最大收益，還可使臨床藥師逐步得到醫師的認可。

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