匹多莫德對抗生素相關性腹瀉患兒免疫球蛋白、T細胞亞群及炎癥因子的影響

蔣國丞，蔣 瑾，楊拾梅

0 引言

感染性疾病是兒科常見病，包括呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎等疾病，因兒童免疫功能等各項機能尚未成熟，極易受到外界病原菌的侵襲，因此具有較高的臨床發病率[1]。抗生素是小兒感染性疾病常用的治療藥物，能夠有效控制感染癥狀，但隨著抗生素應用時間延長，以及不合理應用現象增多，易導致抗生素相關性腹瀉(ADD)的發生。有報道，經抗生素治療兒童的ADD發病率高達25.0%[2]，其發病機制較為復雜，主要由于抗生素引起的胃腸道正常菌群失調、微生態緩解平衡紊亂，進而導致的免疫功能、胃腸道黏膜及功能損害，最終導致腹瀉發生。研究表明，小兒ADD因免疫功能損害嚴重，血清中IgG等免疫球蛋白含量降低，易出現病情的遷延不愈，提高臨床治療難度，重者甚至可危及生命安全[3]。臨床研究證實，常規對癥止瀉治療在小兒ADD中的療效欠佳，治療后病情易出現反復，加重患兒身心負擔。近年研究表明[4]，免疫功能與小兒ADD的病情預后有著直接聯系，免疫功能低下是導致病情遷延不愈的重要原因。因此，加強患兒機體免疫功能調節，對提高臨床療效至關重要。匹多莫德作為新型的免疫調節劑，目前在多種疾病治療中有著廣泛應用[5]，但其用于ADD患兒的報道較少。本研究對匹多莫德治療小兒ADD的綜合療效展開報道，旨在為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年12月至2017年2月收治的ADD患兒112例，納入標準[6]：①均符合臨床ADD診斷標準；②年齡均在3個月～12歲；③未合并嚴重的心腦血管、肝腎肺等器官組織疾病；④患兒及家屬均自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：①對本研究藥物過敏患兒；②胃腸道原發性疾病或其他因素所致的腹瀉；③伴有嚴重的免疫系統、血液系統或內分泌系統疾病；④原發疾病已好轉，無需繼續服用抗生素治療；⑤既往病史中有使用其他免疫調節劑或抑制劑者。采用隨機數字法將其分為對照組和觀察組，每組56例。對照組患兒男31例，女25例，年齡6個月～8歲，平均年齡(3.41±1.52)歲；病情：輕、中度39例，重度17例；抗生素類型：第1代頭孢菌素15例，第3代頭孢菌素41例；感染性疾病：上呼吸道感染19例，肺炎13例，支氣管炎11例，扁桃體炎7例，其他6例。觀察組患兒男30例，女26例，年齡4個月～9歲，平均年齡(3.53±1.47)歲；病情：輕、中度38例，重度18例；抗生素類型：第1代頭孢菌素14例，第3代頭孢菌素42例；感染性疾病：上呼吸道感染20例，肺炎12例，支氣管炎11例，扁桃體炎8例，其他5例。兩組患兒在性別、年齡、病情、疾病類型及服用抗生素類型等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒入院后均給予常規綜合對癥治療措施，包括服用抗炎藥、止瀉藥、營養支持、酸堿水電解質平衡調節及服用微生態制劑等。在此基礎上，觀察組患兒口服匹多莫德(北京朗依制藥有限公司,H20060718,0.4g)治療，劑量為400.0 mg/次，2次/d。所有患兒均連續治療14 d。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患兒的治療總有效率及復發率；②比較兩組患兒治療前后的血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)及免疫球蛋白M(IgM)水平；③比較兩組患兒治療前后的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值；④比較兩組患兒治療前后的血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平。

1.4 療效標準及檢測方法 參考相關文獻，以治療后排便性狀、次數、持續時間和發熱等臨床癥狀改善程度作為療效評價標準[7]。①顯效：治療后大便性狀、次數基本恢復癥狀，同時發熱等全身癥狀基本消失；②有效：大便性狀和次數以及發熱等全身伴隨癥狀有所改善；③無效：腹瀉各癥狀無明顯改善或加重。治療總有效率=(顯效率+有效率)×100.0%。

抽取患兒外周空腹靜脈血5.0 mL，采用單向瓊脂擴散法檢測IgA、IgG、IgM含量，試劑盒由上海依赫生物科技有限公司生產；選用BD FACSAriaII分選型流式細胞儀(北京中科盟科技有限公司)測定CD3+、CD4+、CD8+，并計算出CD4+/CD8+比值。隨后高速離心分離出血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清TNF-α和IL-6水平，試劑盒由上海將來實業股份有限公司生產，所有步驟均嚴格參考操作說明書進行。

2 結果

2.1 兩組患兒的治療總有效率比較 觀察組患兒的治療總有效率為92.86%，對照組為73.21%，觀察組明顯高于對照組(χ2=7.67,P<0.01)；觀察組患兒的復發率為5.36%，對照組為21.43%，觀察組明顯低于對照組(χ2=6.24,P=0.01)。見表1。

2.2 兩組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平比較 兩組患兒治療前血清IgA、IgG、IgM水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患兒的血清IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群比較 兩組患兒治療前的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患兒的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均明顯高于對照組(P<0.01)，CD8+明顯低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.4 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較 兩組患兒治療前血清TNF-α和IL-6水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患兒的血清TNF-α和IL-6水平均明顯低于對照組(P<0.01)。見表4。

表1 兩組患兒治療總有效率比較(例，%)

表2 兩組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平比較(g/L)

注：*與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患兒治療前后的T淋巴細胞亞群比較

注：*與治療前比較，P<0.05

表4 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較

注：*與治療前比較，P<0.05

3 討論

兒童尚處于機體各項功能發育階段，免疫功能較差，易受外界病原菌侵襲引起各種感染性疾病，常見的包括上呼吸道感染、肺炎等，嚴重影響患兒的生長發育。抗生素是兒童感染性疾病的重要治療手段，能有效控制機體感染癥狀。但研究發現，隨著β-內酰胺類抗生素等新型廣譜抗生素在兒童中的應用增多，以及抗生素濫用現象不斷發生，其各種不良反應也受到臨床高度關注，尤其以ADD最為常見。相關研究顯示，ADD在兒童中的發生率高達25.0%[8]，且近年來呈逐年上升之勢。ADD發病機制較為復雜，涉及多種因素，其中抗生素對腸道內正常菌群的殺滅，導致益生菌數量降低，隨之革蘭陰性菌等條件致病菌增多，造成腸道內菌群失衡，并可導致大量內毒素產生，腸黏膜炎癥反應，進而損傷腸道消化吸收功能誘發腹瀉。且研究顯示，抗生素直接或間接作用所致的腸道內糖、膽汁酸代謝異常，也是其發病的重要原因[9]。此外，腸道內正常菌群失衡又可進一步降低免疫功能，機體抗感染能力減弱，從而導致患兒病情的遷延不愈，嚴重損害患兒的健康及生長發育。止瀉、微生態制劑、抗炎及營養支持等對癥措施是ADD常規治療手段，其中微生態制劑能夠補充腸道內益生菌數目，并能抑制致病菌繁殖，恢復正常菌群平衡系統，有助于修復受損腸道黏膜，促進腸道消化吸收功能恢復。同時部分益生菌自身可分泌類似抗生素物質，起到抗炎殺菌作用[10]。

多項研究表明，常規綜合止瀉措施用于ADD患兒的綜合療效欠佳，其中免疫功能低下是影響療效的重要原因，與預后質量有著直接關系，因此，加強患兒免疫功能調節對治療至關重要[11-12]。匹多莫德是一種新型人工合成的免疫刺激調節劑，可同時刺激機體細胞和體液免疫，提高T淋巴細胞、中性粒細胞增殖速率，增強機體對病原菌的吞噬清除能力，起到清除病原菌、改善病情作用。同時，其能夠激活自然殺傷細胞、NK細胞活性，增強機體細胞反應能力，從而抑制Th2細胞功能，恢復機體Th1/Th2細胞比例平衡，促進抗體合成分泌，尤其以具保護作用的呼吸道分泌型IgA增多最為明顯[13]。研究證實，匹多莫德經口服后可迅速吸收入血，同時增強機體特異性和非特異性免疫反應，特別適用于反復呼吸道感染患兒，能夠明顯增強患兒免疫功能，促進病情的恢復[14]。且基礎研究證實，以40～50倍最高劑量匹多莫德持續治療實驗狗6個月，未發現明顯毒性反應，證實其安全性。本研究筆者將匹多莫德用于免疫功能低下的ADD患兒中，結果顯示，觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對照組，且復發率明顯低于對照組，同時治療后血清IgA、IgG、IgM含量明顯高于對照組，且CD3+、CD4+顯著高于對照組，而CD8+低于對照組，CD4+/CD8+比值改善明顯，證實匹多莫德的廣譜促免疫功能作用，通過提高免疫功能，增強機體對抗感染免疫作用，進而提高疾病治療療效，避免病情的遷延。同時，研究發現，ADD患兒中存在明顯炎癥反應，主要由于腸道內正常菌群失調，有害致病菌釋放內毒素增多，加重腸道黏膜損傷，進而刺激腸道炎癥反應，檢測可見血清IL-6和TNF-α等炎癥因子水平明顯升高[15]。本研究結果表明，觀察組治療后，血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組，表明匹多莫德還具有明顯的抗炎作用，與其增強機體免疫功能和恢復正常菌群平衡，降低內毒素等有害物質釋放，促進腸道黏膜修復有關。

綜上所述，匹多莫德輔助治療小兒ADD的臨床療效顯著，能有效改善患兒病情，抑制炎癥反應，促進機體免疫功能恢復，值得在臨床推廣。

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