全身麻醉藥對發育期大腦神經功能影響的臨床研究進展

姚雪芹，蒙臣，鐘政，王思露，王賢裕，李清

[湖北醫藥學院附屬醫院(十堰市太和醫院) 麻醉科，湖北醫藥學院 麻醉學研究所，湖北 十堰 442000]

隨著麻醉技術的快速發展，全球每年有數百萬的兒童在麻醉下接受外科手術、有創操作或影像學檢查，這些患者絕大部分接受全身麻醉(簡稱全麻)[1]。然而全麻藥是否會對發育期中樞神經系統造成損傷仍然是近年來備受關注的熱點問題。美國食品與藥品監督管理局(FDA)發布的麻醉藥安全通告更是將該問題推至風口浪尖。對此，美國婦產科醫師學會(ACOG)與美國麻醉醫師協會(ASA)都迅速作出了回應。作者就ACOG與ASA對FDA藥物安全通告的回應以及全麻藥對小兒神經發育影響的最新臨床研究結果作一綜述，旨在為全麻藥在嬰幼兒期的臨床合理應用提供借鑒。

1 關于對FDA藥物安全通告的回應與解讀

1.1 FDA藥物安全通告

2016年12月，FDA發布了一份藥物安全通告，其核心內容是：對妊娠期后3個月的孕婦以及3歲以下的嬰幼兒多次或長時間(>3 h)使用全麻或鎮靜藥物，可能會損傷小兒的大腦神經發育[2]。這份通告點名了11種常用的麻醉和鎮靜藥品，包括丙泊酚、依托咪酯、七氟烷、氯胺酮等通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體和(或)激動γ-氨基丁酸(GABA)受體起效的藥物，并強調：這些藥物的神經毒性類似，并沒有某種藥品比其他藥品更為安全。

1.2 ACOG與ASA對FDA藥物安全通告的回應

針對FDA的通告，ACOG立即作出回應：目前已發表的臨床實驗只研究了小兒麻醉藥暴露所產生的神經發育影響，而并未納入孕婦作為研究對象，因此，“麻醉藥可能影響孕婦體內胎兒神經發育”的論斷尚不能成立，而且這種結論可能會阻礙醫務工作者對孕婦實施必要的醫療干預[3]。盡管ACOG對FDA關于孕婦方面的通告持一定的否定態度，但并未反駁麻醉與鎮靜藥物對3歲以下小兒神經發育的影響。對此，ASA也作了正式回應[4]。ASA認為，盡管有多數(并非全部)的嬰幼兒研究表明，長期或重復的麻醉或鎮靜藥物暴露與隨后的兒童學習及認知困難相關，但是，目前還未完全確認這種相關性來自麻醉或鎮靜藥物自身還是其它混雜因素(比如患兒的自身疾病、手術與其它用藥因素等)，因此，還需要設計更為嚴謹的臨床研究作進一步論證。

1.3 關于FDA藥物安全通告的解讀

Andropoulos等[5]于2017年3月在《新英格蘭醫學雜志》發表了一份針對FDA通告的分析。該分析明確提出了對FDA通告負面影響的擔心：FDA的警告很可能會引起小兒患者許多必要的手術與診斷操作因為麻醉的顧慮而推遲，從而對這些患兒產生更差的預后結果。從這份分析中我們可以看出，在發布的短短幾個月內，FDA通告對醫療機構已經產生了實質的影響。例如在美國德州兒童醫院，每年有13 000名3歲以下的患兒需要全麻，而其中1/10的兒童麻醉時間超過3 h。這家醫院已經接受了FDA通告中的推薦：要在這類患兒手術前與外科醫生、麻醉醫生及其他醫生作詳細的討論，重點包括將手術推延至3歲以后的可能性；另外，對父母的告知與宣教也在此之列。術前醫生之間的討論和與父母的交流固然非常必要，但過分強調FDA警告則很可能會出現這份分析所擔心的情況，從而延誤病情治療。Andropoulos等的分析還指出，在目前臨床上使用的麻醉與鎮靜藥品中，只有阿片類藥物和右旋美托嘧啶未被證實對發育期大腦有神經毒性，但這兩類藥物并不足以產生足夠的麻醉效果以滿足手術，因此，FDA所點名的許多麻醉藥物在短期內仍無可取代，我們需要以更客觀的態度來權衡麻醉對患兒疾病治療的利弊。

2 全麻對小兒大腦神經發育影響的臨床研究進展

2.1 回顧性研究的缺陷：無法排除混雜因素

上述幾份文獻均提到，在3歲之前接受單次全麻并不影響小兒之后的神經發育。該結論重點參照了2016年分別發表在《柳葉刀》與《美國醫學會雜志》的隨機對照試驗與雙向隊列研究。在此之前，關于全麻藥對嬰幼兒大腦神經發育影響的證據來源于一些回顧性隊列研究。例如在2009年，Wilder等[6]通過規模大于5 000例的隊列研究發現，在4歲前接受單次全麻的小兒與未接受全麻小兒相比，學習能力沒有明顯差別，然而接受多次全麻(2次及以上)的小兒在青少年期發生學習障礙的風險增加。2012年，該團隊后續研究又發現，在2歲前接受多次全麻的小兒在青少年期被診斷出注意力缺陷/多動癥的風險是未接受全麻小兒的1.95倍，提示多次全麻是學習障礙或注意力缺陷/多動癥發生的一個風險因子[7]。盡管絕大部分回顧性研究得到的結論都是單次全麻對小兒神經發育沒有明顯影響，而多次(2次及以上)全麻很可能產生小兒神經毒性[8-9]，但是回顧性研究最大的缺陷(見圖1A)在于無法排除混雜因素，而需要麻醉的小兒必然存在著身體問題，且每個小兒生長的環境各不相同，我們無法確認究竟是麻醉、手術、疾病本身或是生長環境不同引起了神經發育的異常。因此，這些報道所提供的證據說服力較弱，想要從這些隊列研究中得出確切結論是比較困難的[10]。

2.2 小兒麻醉神經發育測試(PANDA)：雙向隊列研究的改進與不足

迄今為止，關于單次全麻對小兒神經發育影響最可靠的隊列研究是2016年發表在《美國醫學會雜志》中的一項雙向研究，即PANDA[11]。PANDA的測試對象是3歲以前(平均年齡17.3個月)接受過疝氣修復手術而測試時年齡已至8～15歲(平均10.6歲)的小孩及其年齡相似的兄妹(平均10.9歲)，一共有105對小孩被納入研究，接受麻醉的時間是20～240 min(平均80 min)，麻醉方式均為吸入性全麻(七氟烷、異氟烷單獨或混合使用)，測試內容為總體認知功能(即IQ)與某些特殊行為(記憶、注意力、運動能力、語言等)評定，其基本流程見圖1B。研究結果顯示：3歲前接受單次麻醉的小兒與其兄妹相比，IQ平均值為111vs111，沒有區別，且記憶力、注意力、視覺空間功能、語言、運動能力也均無異常。該研究的一個突出特色是選取了接受手術麻醉的小孩與其相仿年齡的兄妹作對照研究，大大弱化了遺傳因素、父母素質及生長環境不同所造成的干擾。除此之外，PANDA研究還根據接受麻醉的年齡(0～11、12～23、24～36個月)與麻醉暴露的時間(0～59、60～119、≥120 min)進行亞組分析，發現年齡亞組與時間亞組間均無明顯差異，說明在1、2、3歲接受單次全麻對神經發育幾乎無影響，且麻醉暴露時間也不是獨立的危險因素。但有一個問題是，PANDA研究中麻醉暴露時間≥120 min組只有17個研究對象，且沒有說明是否有麻醉暴露時間>180 min(3 h)的小兒，因此無法從該實驗中判斷FDA通告中所說的3 h麻醉的危險性。

2.3 全麻與椎管內麻醉對照(GAS)試驗：唯一的臨床隨機對照試驗

盡管PANDA研究較為合理地控制了受試對象的環境因素影響，但受試對象的選擇仍是回顧性的，無法排除手術因素(圖1B)。而2016年Davidson等[12]的一項前瞻性研究即GAS試驗很好地解決了這一點。GAS試驗是目前為止發表的唯一一個關于全麻藥對神經發育影響的臨床隨機對照試驗，它的思路(見圖1C)是納入年齡小于60周、需要做腹股溝疝修補手術的嬰幼兒，共722名，隨機分為兩組，一組接受清醒的區域麻醉(椎管內麻醉)，另一組接受七氟烷全麻(平均麻醉時間54 min)，然后檢測患兒的神經發育狀況。GAS試驗主要想在受試小兒5歲時通過韋克斯勒學齡前兒童智力量表第3版(WPPSI-Ⅲ)檢測其IQ，但這要等到2018年才能得到具體結果。而這項研究的另一個成果是使用貝利嬰幼兒發展量表Ⅲ(Bayley-Ⅲ)檢測了受試小兒在2歲時的認知、語言、運動、社會情感和適應行為等發面的發育情況，結果顯示，與清醒的區域麻醉相比，七氟烷全身麻醉并沒有引起上述檢測指標的異常，因此提示我們，60周以內的嬰幼兒接受小于1 h的七氟烷全麻并不會引起其2歲時的神經發育異常。GAS試驗的突出優點是使用隨機對照試驗保證了受試者均接受相同的手術治療，從而排除了手術因素的干擾。但需要注意的是，2歲時檢測神經發育并不完全可靠，因為某些方面的記憶力和更高級別的執行力在2歲時是無法準確獲得的[13]，因此，GAS試驗2018年的最終研究結果更值得我們關注。另外，相比于PANDA研究，從已發表的數據來看，GAS試驗并未考慮小兒的生長環境因素，而且七氟烷全麻的時間平均只有54 min，更長時間的全麻對神經發育的影響則無法判斷。

A.回顧性隊列研究方法示意圖，目前大多數研究采用該方法，其混雜因素較多；B.雙向隊列研究示意圖(如PANDA研究)，可控制環境因素的干擾，但仍無法排除麻醉之外的治療因素；C.隨機對照試驗示意圖(如GAS研究)，可單一控制麻醉方式改變，排除其它治療因素的干擾，但GAS研究未排除環境因素的影響。

圖1目前全身麻醉對小兒神經發育影響的臨床研究方法示意圖

2.4 對生長環境考量的重要性

在研究全麻藥對小兒神經發育的影響時，為何需要考慮生長環境因素造成的干擾呢？Glatz等[14]2017年發表的一篇回顧性隊列研究給出了明確的答案。該研究回顧分析了33 514名在4歲前接受過手術與全麻的小兒在16歲時的學習成績及18歲時的IQ數值，并將之與159 619名未經歷麻醉暴露的小兒進行對比。結果顯示：與對照相比，4歲前接受1次手術與全麻的小兒學習成績與IQ分別平均降低0.41%與0.97%。盡管差異有統計學意義，但是，作者認為4歲前麻醉暴露所產生的影響很小，遠小于性別、母親的受教育程度以及同一年出生月份的影響。這三者所造成的平均學習成績差距分別是，男孩比女孩少9.88%，母親教育程度高的小孩比教育程度低的少9.89%，同年12月份出生的小孩比1月份出生的小孩少5.34%。由此可見，性別與家庭環境對該領域研究的影響絕對不容忽視，今后的實驗設計應該參照本研究的結果，對小兒的性別與成長環境因素加以區分。另外，本研究屬于回顧性研究，仍然無法避免多個混雜因素(如手術因素)的干擾。為了盡可能避免手術干擾，作者對不同手術種類的影響也作了分析，發現耳鼻喉手術與眼部手術對學習成績的影響最大，與對照相比分別使小兒平均成績降低1.22%與1.37%，這很可能是因為這類手術損傷了小兒的聽力、語言及視覺發育，從而影響了其認知功能。因此，手術種類也應當成為全麻藥神經發育毒性研究的一個排除因素。除此之外，本研究還分析了各個年齡段全麻藥暴露的影響，結果顯示，并非3歲以內使用全麻藥都有影響：相比于對照，在0～6、13～24、25～36個月年齡段接受全麻的小兒學習成績分別平均降低1.37%、0.26%與2.11%，但奇怪的是在7～12個月年齡段接受全麻的小兒成績卻提高了0.27%，與FDA通告內容(3歲以內)不同；另一個不同點是，該研究包括了4歲(37～48個月)小兒，結果在37～48個月年齡段接受全麻也使小兒學習成績降低(平均0.75%)，因此，3歲以上接受全麻也可能對小兒認知功能造成損傷。而與FDA通告內容相同的是，作者確實觀察到了多次麻醉與手術能降低學習成績：與對照相比，接受1、2、3次麻醉與手術帶來的后果是分別使學習成績下降0.97%、1.02%與2.74%。

2.5 對麻醉次數影響的疑問

2016年10月Graham等[15]的一篇回顧性研究結果與上述關于麻醉次數影響的結論有所不同。這篇研究回顧分析了3 850例接受1次全麻與620例接受多次(≥2次)全麻的小兒，并與正常小兒對照，使用早期發育檢測(early development instrument, EDI)評估5歲左右的神經發育情況。這篇研究的一個特點是將小兒接受全麻的時間分成了0～2歲與2～4歲兩個時期。結果顯示，與對照相比，在0～2歲無論是接受1次還是多次全麻，小兒的EDI成績均無異常，說明在2歲以前，多次麻醉并沒有影響小兒的神經發育，這一點與之前的兩篇研究[16-17]相似。但是在2～4歲，1次與多次全麻都會使EDI成績明顯降低，主要體現在對語言功能的負面影響，且多次全麻比1次全麻造成的影響更嚴重。這篇研究給我們的啟示是，在探討小兒全麻次數的影響時，是否應該考慮到具體接受全麻的年齡因素；另外，FDA通告里所說的“3歲以內”可能較為局限，這個范圍是否應該擴展。

3 總結與展望

綜上所述，作者根據FDA關于全麻藥對小兒發育期神經毒性的通告及ACOG與ASA兩大專業組織的回應，對近兩年來發表的高水平相關臨床研究進行了分析。大部分的研究結論是，在3歲以前接受單次(時間<3 h)全麻對小兒神經發育無明顯影響，但多次全麻的影響有部分研究結果不完全一致，仍存在爭論。另外，有的研究顯示，3歲以上接受全麻也可能存在神經毒性，而性別與生長環境因素所引起的小兒神經功能檢測差異很可能比全麻所引起的還要大……這些臨床實驗采用的研究方法主要是回顧性研究，還有兩篇文獻分別使用了雙向隊列研究與隨機對照試驗，它們均有各自的設計優點及方法缺陷，因此需要我們綜合分析判斷。關于全麻藥對小兒發育期神經毒性的研究還有許多仍在繼續，我們將繼續關注。

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