分化型甲狀腺癌術后TSH抑制治療對骨密度的影響

邱海江 方孫陽 羅鈞剛 吳志明 夏恒

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）是最常見的內分泌惡性腫瘤，手術切除后采用促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）抑制治療已成為常規治療手段，即根據DTC的復發危險度分層[1]給予超過生理劑量的左甲狀腺素，通過負反饋作用抑制TSH的生成，從而減少患者的遠期復發風險。TSH抑制治療可以引起患者骨質代謝的改變，但是否會影響DTC 患者的骨密度（bone mineral density，BMD），近年來國內外有許多研究，其結論尚存在爭議。本研究從TSH抑制程度和抑制時間對DTC術后患者的BMD進行了分析，為設立合理的個體化術后管理目標提供臨床依據，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月至2013年12月在本院治療的DTC患者170例。其中男32例，年齡25～72（45.3±3.2）歲；根據DTC的復發危險度分層（下同）分為低危組7例，中、高危組25例。女138例，絕經前患者92 例，年齡 23～51（43.5±5.2）歲；低危組 20 例，中、高危組72例。絕經后患者46例，年齡49～78（55.7±4.5）歲；低危組11例，中、高危組35例。納入標準：（1）根據《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[1]提示的手術方式實施甲狀腺切除手術；（2）病理證實為 DTC；（3）根據DTC的復發危險度分層，口服左甲狀腺素鈉片抑制治療；（4）術后甲狀旁腺功能正常；（5）營養狀況良好；（6）無引起BMD減低的疾病史及藥物史；（7）患者知情同意并通過醫院倫理委員會審批。排除標準：（1）出現對側或遠處轉移行再次手術者；（2）因心血管系統不良反應而不能耐受左甲狀腺素抑制治療者；（3）治療隨訪期間失訪者；（4）自行加服補鈣劑者；（5）治療隨訪期間發現其他影響骨代射疾病者；（6）不配合定期復查甲狀腺功能或檢測BMD者；（7）術前已存在骨質疏松者；（8）治療期間出現絕經者。

1.2 方法 根據DTC患者的復發危險度分層，設立TSH抑制治療的個體化目標。低危組患者TSH控制在0.1～0.5mU/L，中、高危組患者TSH＜0.1mU/L。術后每4周檢測血清TSH，當TSH達標后，術后1年內每2個月檢測甲狀腺功能、術后2年內每3個月檢測甲狀腺功能、術后3年內每6個月檢測甲狀腺功能。另分別于術前、術后 1、2、3 年測定股骨頸、髖關節及正位 L2、L4BMD，單位為g/cm2，采用雙能X射線骨密度儀（美國GE公司，型號：Prodigy）。治療期間動態復查患者甲狀腺球蛋白、甲狀腺及頸部淋巴結B超及肺部CT，同時觀察患者TSH抑制治療的不良反應，根據DTC患者的復發危險度和TSH抑制治療的不良反應風險及時調整抑制目標。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 男性DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較低危組術后1、2、3年各檢測部位BMD與術前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；中、高危組術后1、2年各檢測部位BMD及術后3年L2、L4BMD與術前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但術后3年股骨頸、髖關節BMD與術前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。術后3年，低危組和中、高危組各相對應檢測部位BMD比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 絕經前女性DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較 低危組和中、高危組術后1、2年各檢測部位BMD及術后3年L2、L4BMD與術前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但兩組術后3年股骨頸、髖關節BMD與術前比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。術后3年，中、高危組股骨頸BMD較低危組明顯減少，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組髖關節、L2、L4BMD比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表1 男性DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較（g/cm2）

表2 絕經前女性DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較（g/cm2）

2.3 絕經后女性DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較 低危組術后1、2年各檢測部位BMD與術前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），術后3年各檢測部位BMD較術前明顯減少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。中、高危組術后1年各檢測部位BMD及術后2年L2、L4BMD與術前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但術后2年股骨頸、髖關節BMD及術后3年各檢測部位BMD較術前明顯減少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。術后3年，中、高危組股骨頸、髖關節BMD較低危組明顯減少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而兩組L2、L4BMD比較差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表 3。

表3 絕經后女性DTC患者不同時間點各檢測部位BMD比較（g/cm2）

3 討論

DTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，甲狀腺切除、131I治療和長期TSH抑制治療是目前DTC的主要治療手段。TSH主要通過作用于促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor,TSHR），形成配體-受體復合物，激活TSHR與G蛋白偶聯，激活細胞內環磷酸腺苷（cAMP）信號通路，從而刺激癌細胞的生長[2]。Mazzaferri等[3]對1 528例DTC患者進行研究，發現初治后40年內復發率約為35%，其中2/3發生在初治后10年內。因此，DTC患者在術后10年內給予TSH抑制治療是避免腫瘤復發和轉移，降低病死率的重要措施。Mazzaferri等[3]研究顯示TSH抑制治療可使腫瘤直徑≥1.5cm的DTC患者術后復發率顯著降低，最高降幅達18%。Mc Griff等[4]研究發現TSH抑制治療使DTC患者復發和死亡風險下降27%，顯著提高了DTC患者的總體生存率。Jonklaas等[5]研究11個治療中心共同參與的登記資料顯示，TSH抑制治療顯著延長了DTC患者的總體生存時間。

盡管TSH抑制治療的作用已得到公認，但長期TSH抑制治療可導致機體內環境發生改變，打破成骨細胞和破骨細胞的動態平衡，干擾骨代謝過程，使部分患者BMD受到影響。Abe等[6]研究發現，成骨細胞與破骨細胞均可表達TSHR，TSH對BMD的影響通過TSHR介導，TSHR減少可導致骨質疏松癥的發生。相反，TSHR的過度表達可抑制破骨細胞的生成。同時，Abe等[6]研究發現TSH可以通過破骨細胞分化因子（RANKL）的JNK/C-jun和NF-κB信號通路抑制破骨細胞的形成和存活，TSH抑制治療后，對破骨細胞的形成和存活抑制作用減弱，從而影響BMD。Yamoah等[7]研究證實TNF-α與BMD呈負相關。TSH通過促使高遷移率蛋白1（HMGB1）及高遷移率蛋白2（HMGB2）與TNF-α基因啟動因子結合來抑制TNF-α的生成。

Reverter等[8]研究顯示TSH抑制治療不會對男性患者的BMD造成明顯的影響。本研究顯示低危組患者TSH抑制治療后不同時間點各檢測部位BMD無改變，不會對男性患者的BMD產生影響。中、高危組TSH抑制治療后1、2年，各檢測部位BMD無改變，術后3年L2、L4BMD無改變，股骨頸、髖關節BMD檢測示BMD減少，提示隨著TSH抑制程度和抑制時間的不同，對機體不同部位的BMD的影響存在一定的差異，對股骨頸、髖關節影響較大。這是由于股骨頸及髖關節處以皮質骨為主，腰椎以松質骨為主，皮質骨中破骨細胞較松質骨活躍，受甲狀腺激素影響更明顯[9]。因入組男性患者相對較少，本研究未對入組患者進行年齡段分層次研究，有待樣本量的增加作進一步統計分析。

TSH抑制治療對絕經前女性DTC患者BMD的影響存在爭議。Wang等[10]研究表明絕經前女性行TSH抑制治療平均6.5年后，出現術后骨質疏松的風險增加了4倍。而另外一項研究發現，絕經前女性行TSH抑制治療平均 5.6年后，脊椎、股骨頸Ward三角處的BMD未見差異[11]。其他橫向研究也并未發現TSH抑制治療對絕經前女性患者的BMD造成明顯影響[12]。本研究顯示不同水平的TSH抑制，不會減少L2、L4的BMD，但在3年后能減少股骨頸、髖關節的BMD，尤其是中、高危患者，TSH抑制治療對股骨頸BMD影響較低危組更顯著。本研究提示TSH水平與時間存在交互作用，推測接受越長時間的TSH抑制治療，絕經前女性DTC患者股骨頸、髖關節的BMD下降情況會越明顯，尤其對于中、高危患者，隨訪過程中要密切關注風險，定期監測患者的BMD，并采取合適的干預措施。

Baqi等[13]研究表明TSH抑制治療對絕經后女性BMD影響較為明顯。一方面，絕經后女性運動能力下降，骨骼的重建速率下降；另一方面，性激素的變化，尤其是雌激素分泌減少，垂體分泌的卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）會代償性增加，改變了骨代謝的平衡。Sowers等[14]對237例絕經后女性進行研究，發現FSH通過與破骨細胞的卵泡刺激素受體結合直接促進其生長及活動，進而促進骨吸收。同時，FSH還會釋放破骨細胞生長因子 IL-1β、TNF-α，間接促進破骨細胞的生長，降低BMD。本研究顯示TSH抑制治療對絕經后女性影響較絕經前女性明顯增加，無論TSH抑制水平高低，其骨量丟失情況遠比絕經前女性明顯，第2年就出現BMD減少，尤其對股骨頸、髖關節的影響更明顯。對于絕經后女性，在TSH抑制治療的同時應接受抗骨質疏松的初級預防，保證鈣離子攝入。

DTC患者大多預后良好，隨著TSH抑制水平與時間的交互作用，對BMD的遠期影響不容忽視。DTC患者術后TSH抑制時間越長，TSH抑制水平越低，BMD減少越明顯。TSH抑制治療對股骨頸、髖關節BMD的影響較腰椎BMD的影響更加明顯。

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