奧美拉唑預(yù)防卒中后應(yīng)激性潰瘍出血療效的Meta分析

劉永輝，曾佩佩，高玉廣

卒中是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，臨床上分為缺血性卒中和出血性卒中。我國流行病學(xué)研究顯示，近年國內(nèi)急性卒中平均標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為116/10萬，平均死亡率為81/10萬[1]。應(yīng)激性潰瘍是卒中的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有研究表明，一旦引起應(yīng)激性潰瘍出血（stress ulcer bleeding，SUB），病死率高達20%[2]。卒中后應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機制尚未完全明確，有研究表示：其一方面與應(yīng)激時交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，胃與十二指腸黏膜小血管收縮，血流灌注減少，黏膜缺血使黏膜上皮能量代謝障礙，黏膜屏障受到破壞有關(guān)；另一方面卒中損傷累及自主神經(jīng)中樞，通過腦干的傳導(dǎo)刺激胃腸道胃酸、胃蛋白酶分泌增加，從而加重應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生[3]。

《中國急性缺血性卒中診治指南2014》曾指出，對于卒中患者，若出現(xiàn)消化系統(tǒng)出血可使用抑酸藥物，但就如何防止SUB的發(fā)生，卻并未給出建議[4]。目前臨床上預(yù)防SUB的措施主要包括藥物預(yù)防及早期胃腸道內(nèi)營養(yǎng)[5]。藥物預(yù)防主要集中在質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）和H2受體阻滯劑（histamine-2 receptor antagonists，H2RA）。H2RA能抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，主要包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁3種藥物。而PPI能使胃黏膜血流量增加，并能抑制H+-K+-ATP酶的生物活性，從而減少胃酸分泌，臨床應(yīng)用最多的為奧美拉唑。在卒中患者中，尚缺乏評價抑酸藥物預(yù)防SUB作用的研究，對于哪種藥物預(yù)防卒中后SUB效果更好尚缺乏統(tǒng)一認識。本文對國內(nèi)外有關(guān)奧美拉唑與H2RA預(yù)防卒中后SUB的隨機對照試驗進行Meta分析，以期為防治卒中后SUB提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗，文獻語種限定為英語和中文。

1.1.2 研究對象 符合1995年中華醫(yī)學(xué)會全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過制定的卒中診斷要點或世界衛(wèi)生組織的卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，排除有消化道潰瘍史、上消化道出血史患者。病情穩(wěn)定，意識清晰，簽署知情同意書，治療期間禁止服用非甾體類抗炎藥，且禁食動物血制品、鉍劑、鐵劑等影響療效判斷的食物。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組采用奧美拉唑+基礎(chǔ)藥物治療，對照組單給予基礎(chǔ)藥物治療或H2RA聯(lián)合基礎(chǔ)藥物治療，基礎(chǔ)治療為控制血管危險因素、維持水電解質(zhì)平衡、支持對癥等治療，治療組與對照組基礎(chǔ)治療相同。給藥途徑限制為靜脈滴注，藥物治療療程及劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) SUB發(fā)生率、死亡率。

1.2 檢索策略 計算機檢索Co c h r a n e、PubMed、Embase、CNKI、WanFang和VIP，時限限定為創(chuàng)庫至2016年5月，檢索詞包括“卒中”“腦出血”“腦梗死”“應(yīng)激性潰瘍”“奧美拉唑”“洛賽克”“brain stroke”“cerebral hemorrhage”“cerebral infarction”“omeprazole”“stress ulcer bleeding”。并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的檢索要點制定相應(yīng)的檢索策略檢索文獻。中文檢索策略為：

#1：缺省狀態(tài)下“腦出血”or“腦梗死”or“卒中”

#2：缺省狀態(tài)下“應(yīng)激性潰瘍出血”

#3：#1 and #2

#4：主題詞“奧美拉唑”or“洛賽克”

#5：#3 and #4

英文檢索策略列舉PubMed：

#1："cerebral hemorrhage"[mesh]or "cerebral hemorrhage"[all field]or"cerebral infarction"[all field]or "cerebral infarction"[all field]or "brain stroke"[all field]or "brain stroke"[all field]

#2："stress ulcer bleeding"[mesh]or"stress ulcer bleeding"[all field]

#3：#1 and #2

#4："o m e p r a z o l e"[m e s h]o r"omeprazole"[all field]

#5：#3 and #4

1.3 資料的提取和方法學(xué)質(zhì)量評價 由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，通過制定數(shù)據(jù)與資料提取表提取相應(yīng)的資料與數(shù)據(jù)，包括文獻的基本特征、文獻的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（隨機序列的產(chǎn)生、盲法、隨機化隱藏、失訪退出）、干預(yù)措施實施情況、結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)，再相互核查數(shù)據(jù)，如有分歧則通過討論或通過第3位研究者的意見協(xié)商解決。采用Jadad質(zhì)量評價表對所納入文獻進行方法質(zhì)量學(xué)評價[8]。

1.4 統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，所納入試驗均為計數(shù)資料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計量。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，α=0.1為檢驗水準(zhǔn)，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時，各研究結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，對可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若亞組之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型分析。用漏斗圖分析分析各試驗的發(fā)表偏倚性。

根據(jù)不同試驗間的臨床異質(zhì)性，可分為幾個亞組進行分析：①奧美拉唑+常規(guī)治療與常規(guī)治療比較中，鑒于臨床不同的奧美拉唑給藥劑量，其試驗結(jié)果可能不同，故按不同的奧美拉唑給藥劑量分亞組進行分析；②奧美拉唑+常規(guī)治療與H2RA+常規(guī)治療比較，鑒于不同的H2RA制劑，其試驗結(jié)果可能不同，故按H2RA制劑不同分亞組進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出578篇文獻，其中英文文獻4篇，首先通過Endnote軟件，排除重復(fù)文獻195篇，再閱讀文章題目及摘要，排除非臨床試驗、無對照試驗、數(shù)據(jù)無法提取的研究，剩余22篇文獻獲取全文，閱讀全文后排除2篇非隨機對照試驗，1篇文獻給藥途徑為胃管給藥，1篇文獻干預(yù)措施為口服奧美拉唑腸溶膠囊，1篇英文文獻研究對象為腦出血術(shù)后重癥監(jiān)護室患者，病情危重，以上5篇文獻均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入17個試驗[9-25]。共1739例患者。

2.2 納入試驗的質(zhì)量評價及一般情況 17篇文獻中[9-25]，除了文獻[9]明確提到使用隨機數(shù)字法和文獻[23]明確提及按入院先后順序隨機分組外，其他文獻均未提及隨機方法，且所有文獻均未提及分配隱藏、盲法和失訪/退出情況，Jadad評分為1～2分。納入文獻特征見表1。

2.3 療效比較

2.3.1 奧美拉唑+常規(guī)治療vs常規(guī)治療

2.3.1.1 SUB的發(fā)生率 11個試驗的Meta分析結(jié)果顯示，兩組間的SUB發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.1，95%CI0.06～0.14，P＜0.00001），提示奧美拉唑+常規(guī)治療卒中后SUB的發(fā)生率較單用常規(guī)治療低。各研究間不存在發(fā)表偏倚。

進一步亞組分析不同的奧美拉唑給藥劑量的SUB發(fā)生率，4個試驗奧美拉唑給藥劑量為80 mg/d[9，12-14]，7個試驗奧美拉唑給藥劑量為40 mg/d[10-11，15-19]。Meta分析顯示，劑量為80 mg/d亞組中，各試驗間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.88），奧美拉唑組SUB的發(fā)生率為5.45%，對照組為34.76%，兩組間SUB的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.11，95%CI0.06～0.18，P＜0.00001）。劑量為40 mg/d亞組中，各試驗間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.46），奧美拉唑組SUB的發(fā)生率為5.80%，對照組為41.82%，兩組間SUB的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.09，95%CI0.05～0.15，P＜0.00001）。奧美拉唑不同給藥劑量間無異質(zhì)性。

2.3.1.2 病死率 奧美拉唑+常規(guī)治療與單用常規(guī)治療比較，5個試驗報告了患者的病死率[13-14，16-17，19]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組間的病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.17，95%CI0.09～0.33，P＜0.00001），提示奧美拉唑+常規(guī)藥物治療卒中患者，其病死率較單用常規(guī)藥物治療低。

進一步亞組分析不同的奧美拉唑給藥劑量的死亡率，2個試驗奧美拉唑給藥劑量為80 mg/d[13-14]，3個試驗奧美拉唑給藥劑量為40 mg/d[16-17，19]。Meta分析顯示，劑量為80 mg/d亞組中，各試驗間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.73），奧美拉唑組死亡率為8.79%，對照組為35.56%，兩組間死亡率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.16，95%CI0.07～0.39，P＜0.0001）。劑量為40 mg/d亞組中，各試驗間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.75），奧美拉唑組SUB的發(fā)生率為4.96%，對照組為21.67%，兩組間SUB的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.19，95%CI0.07～0.48，P=0.0004）。奧美拉唑不同給藥劑量間不存在異質(zhì)性。

表1 納入文獻特征表

2.3.2 奧美拉唑+常規(guī)治療SUB的發(fā)生率與H2RA+常規(guī)治療比較 奧美拉唑+常規(guī)治療與H2RA+常規(guī)治療對比中，8篇文獻提供了卒中后患者SUB發(fā)生率的資料[10，19-25]，Meta分析結(jié)果顯示，兩組間的SUB發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.24，95%CI0.15～0.38，P＜0.00001）。提示奧美拉唑預(yù)防卒中后患者SUB的發(fā)生率較H2RA低。

進一步亞組分析奧美拉唑與不同的H2RA制劑對比的SUB發(fā)生率，其中5篇文獻對照組H2RA為西咪替丁[20-24]，1篇文獻對照組H2RA為法莫替丁[25]，1篇文獻對照組H2RA為雷尼替丁[10]，1篇文獻有兩個H2RA對照組，分別為西咪替丁和法莫替丁[19]，因此分為西咪替丁、法莫替丁和雷尼替丁3個亞組進行分析。Meta分析顯示，西咪替丁亞組中各試驗間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.79），奧美拉唑試驗組SUB的發(fā)生率為8.66%，西咪替丁對照組為31.53%，兩組間SUB的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.19，95%CI0.11～0.33，P＜0.00001）。法莫替丁亞組中各試驗間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.66），奧美拉唑試驗組SUB的發(fā)生率為5.05%，法莫替丁對照組為5.88%，兩組間SUB的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR0.84，95%CI0.25～2.86，P=0.78）。不同H2RA制劑對照組間無異質(zhì)性。

3 討論

從目前Meta分析結(jié)果來看，奧美拉唑防治卒中后患者，其SUB的發(fā)生率及病死率較空白對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與H2RA比較，其SUB的發(fā)生率及病死率較H2RA對照組低。因此，預(yù)防性使用奧美拉唑能降低卒中患者SUB的發(fā)生率及病死率，且效果優(yōu)于H2RA。

但是《中國急性缺血性卒中診治指南2014》、《美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會缺血性卒中治療指南2013》和《歐洲缺血性卒中治療指南2008》中均未能找到對卒中患者預(yù)防性應(yīng)用抑酸藥物的依據(jù)，是否將抑酸藥物作為卒中患者常規(guī)用藥以預(yù)防SUB的發(fā)生仍存在爭議，如果對每位患者進行預(yù)防性給藥，顯然缺乏科學(xué)依據(jù)。有研究曾指出，對急性卒中患者進行應(yīng)激性潰瘍風(fēng)險評估，如存在高危因素，應(yīng)早期開始應(yīng)用抑酸藥物[26]。我國制定的應(yīng)激性潰瘍防治建議中提出其高危人群包括：年齡≥65歲；嚴(yán)重全身性感染；嚴(yán)重創(chuàng)傷；重度黃疸，合并凝血機制障礙；長期使用免疫抑制劑和胃腸外營養(yǎng)患者；1周內(nèi)有潰瘍病史者[27]。因此，對急性卒中患者進行SUB危險因素評估，若存在高危因素，可預(yù)防性使用抑酸藥物。

由于本次研究存在一定的局限性，所納入試驗的方法學(xué)質(zhì)量均不高，均未報告隨機分組的方法及分配方案的隱藏，未提及盲法的使用，鑒于研究人員的主觀性，不能排除研究存在選擇性實施及測量性偏倚。所有試驗均為報道失訪退出情況，1個試驗描述治療組使用奧美拉唑后1例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)皮癢，對照組使用西咪替丁后2例出現(xiàn)頭暈，2例出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)觀察處理后癥狀均消失[22]；8個試驗提及未出現(xiàn)不良事件[10，12，14，16-17，19-20，23]；其余8個試驗均未提及不良事件情況，故不能對藥物的安全性進行評價。

綜上所述，奧美拉唑能降低卒中患者SUB的發(fā)生率及病死率，但由于研究的局限性，暫不能對奧美拉唑預(yù)防卒中后患者SUB發(fā)生率及病死率的有效性及安全性得出可靠的結(jié)論，尚需要開展更多設(shè)計合理的大樣本、多中心的隨機對照試驗以證實其療效及安全性。

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