曲妥珠單抗合長春瑞濱治療Her-2陽性晚期乳腺癌臨床研究

周麗華

（河南省安陽市腫瘤醫院藥劑科 安陽 455001）

目前我國乳腺癌發病率已高居女性惡性腫瘤首位，2012年統計數據顯示，我國乳腺癌發病率約為42.55/10萬，嚴重威脅著女性生命安全[1]。近年來隨著分子生物學技術和綜合診療規范化水平的增加，乳腺癌患者的生存率有了明顯提升，但晚期乳腺癌患者5年生存率仍然較低，且20%～30%的乳腺癌患者存在Her-2高表達[2]。Her-2是一種原癌基因，每個人體內的細胞膜表面均有少量Her-2蛋白，在細胞生長因子信號傳遞途徑中發揮著重要作用。當癌細胞內的Her-2基因高度表達時，細胞膜上會產生過多的Her-2蛋白，刺激癌細胞的瘋狂增長，增強其侵襲轉移能力。因此Her-2陽性乳腺癌患者的病情較為兇險，極易出現復發轉移[3]?；熉摵习邢蛑委熓悄壳巴砥谌橄侔┏Ｓ弥委熓侄?，但具體應用方案尚未統一定論。本研究旨在探討Her-2陽性晚期乳腺癌患者采用曲妥珠單抗聯合長春瑞濱的治療效果及對其生存率的影響?，F報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年10月～2012年6月收治的Her-2陽性晚期乳腺癌患者82例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組各41例。對照組年齡 31～66 歲，平均年齡（50.73±10.56）歲；雌激素受體（ER）陽性23例，孕激素受體（PR）陽性18例；術后復發轉移38例，首診轉移3例；均發生腋下淋巴結轉移，1個部位轉移者30例，多個部位轉移者11例。觀察組年齡32～68歲，平均年齡（51.12±11.06）歲；ER陽性24例，PR陽性17例；術后復發轉移39例，首診轉移2例；均發生腋下淋巴結轉移，1個部位轉移者32例，多個部位轉移者9例。兩組一般資料比較差異無統計學意義，P＞0.05，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準 （1）納入標準：經術中病理組織或活檢穿刺確診；經熒光原位雜交技術（FISH）檢測，Her-2呈陽性表達；自愿簽署知情同意書。（2）排除標準：肝腎功能障礙者；骨髓抑制者；伴有內分泌系統疾病者；合并凝血功能障礙或存在血液系統疾病者；甲狀腺功能障礙者。

1.3 方法 對照組采用曲妥珠單抗（批準文號J20110020）+卡培他濱（國藥準字H20133364）治療：療程第1天靜脈滴注曲妥珠單抗6 mg/kg（首次劑量為8 mg/kg），第1～14天口服卡培他濱2 000 mg/m2，1次/d。觀察組采用曲妥珠單抗+長春瑞濱（國藥準字H20067722）治療：療程第1天靜脈滴注曲妥珠單抗6 mg/kg（首次劑量為8 mg/kg），療程第1天和第8天靜脈滴注長春瑞濱25 mg/m2。兩組均21 d為1個療程，持續用藥4～6個療程。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組臨床療效。（2）統計兩組不良反應發生情況。（3）隨訪5年，比較兩組1年、2年、3年、4年、5年生存率。

1.5 療效評價標準[4]根據RECIST1.0實體瘤療效評價標準進行判定，完全緩解：靶病灶全部消失，無新病灶出現，腫瘤標志物正常，持續≥4周；部分緩解：靶病灶最大徑之和較前縮小≥30%，持續≥4周；疾病穩定：靶病灶最大徑之和縮小未達30%，或增大未達20%；疾病進展：靶病灶最大徑之和較前增加≥20%，或出現新病灶。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）/總例數×100%。

1.6 統計學分析 數據處理采用SPSS20.0統計學軟件，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組疾病控制率顯著高于對照組，P＜0.05，差異具有統計學意義。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組不良反應發生情況比較 兩組手足綜合征、末梢神經炎、膽紅素升高、轉氨酶升高、中性粒細胞減少、白細胞降低以及消化道癥狀等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義，P＞0.05。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

2.3 兩組生存情況比較 兩組1、2、3、4、5年生存率比較差異均無統計學意義，P＞0.05。見表3。

表3 兩組生存情況比較[例（%）]

3 討論

近年來，乳腺癌發病率及病死率呈持續上升趨勢，但隨著醫療技術的不斷進步，以化療為主的綜合療法成為乳腺癌治療的重要手段，患者生存期不斷延長。乳腺并不是維持人體生命活動的重要器官，原位乳腺癌并不致命，但由于乳腺癌細胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接松散，極易脫落。癌細胞一旦脫落，游離的癌細胞可隨血液或淋巴液散播至全身，尤其是乳腺癌Her-2陽性患者，腫瘤發生侵襲、轉移的風險更高[5～6]。

曲妥珠單抗是抗Her-2單克隆抗體，主要由中國倉鼠卵巢CHO細胞經過一系列的純化及病毒滅活后得到，其主要通過附著于Her-2上來阻止人體表皮生長因子在Her-2上的附著，從而阻斷癌細胞的生長，且能夠刺激自身免疫細胞對抗癌細胞。Her-2陽性乳腺癌患者可從曲妥珠單抗藥物治療中受益。研究指出[7]，單用曲妥珠單抗治療Her-2陽性晚期乳腺癌客觀緩解率可達33.3%，與化療藥物長春瑞濱聯用可進一步提高疾病控制率，延長患者生存周期。長春瑞濱屬長春堿半合成衍生物，可抑制著絲點微管蛋白的聚合，阻滯癌細胞有絲分裂，使細胞分裂停留于有絲分裂的中期，從而起到抗腫瘤作用。卡培他濱是一種新型化療藥物，經腸黏膜迅速吸收后，可在肝臟經胸苷磷酸化酶轉化為5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，干擾癌細胞中RNA及蛋白質合成，抑制其分裂增殖，是晚期原發性乳腺癌或轉移性乳腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌的常用化療藥物。

本研究結果顯示，觀察組疾病控制率高于對照組（P＜0.05）；兩組手足綜合征、末梢神經炎、膽紅素升高、轉氨酶升高、中性粒細胞減少、白細胞降低以及消化道癥狀等不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組 1、2、3、4、5 年生存率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。說明曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療Her-2陽性晚期乳腺癌效果確切，可顯著提高疾病控制率，且不增加不良反應發生率，安全性較高。綜上所述，曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療Her-2陽性晚期乳腺癌效果確切，安全性高，但本研究納入樣本量較少，期望以后能有多中心、大樣本量研究深入分析其具體作用機制。

[1]李康憲,譚方明,薛蓮芳.曲妥珠單抗治療HER-2陽性晚期乳腺癌臨床有效率的Meta分析[J].臨床和實驗醫學雜志,2016,15(9):868-870

[2]施勝鈺,傅佩芬,陳建華,等.曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療人表皮生長因子受體2陽性晚乳腺癌療效分析[J].中國醫師進修雜志,2017,40(4):353-357

[3]王小松,謝寧,楊小紅,等.聯合或單獨應用卡培他濱治療晚期轉移性乳腺癌的療效及影響因素[J].中國老年學雜志,2014,34(22):6322-6324

[4]崔劍鋒.曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的療效分析[J].實用藥物與臨床,2017,20(7):759-762

[5]黃玉琴.注射用曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2陽性晚期乳腺癌化療患者血清腫瘤標志物及免疫功能的影響[J].中國綜合臨床,2017,33(8):748-752

[6]董超,楊潤祥,任宏軒,等.赫賽汀聯合NP(長春瑞濱+順鉑)方案治療蒽環類耐藥晚期乳腺癌的臨床分析[J].現代腫瘤醫學,2014,22(7):1564-1566

[7]郭繼紅,徐兵河,馬飛,等.曲妥珠單抗聯合不同化療方案治療人表皮生子因子受體2陽性晚期乳腺癌的療效和安全性[J].中華腫瘤雜志,2014,36(5):372-376