益腎祛痹湯治療肝腎虧虛型膝骨關節炎的臨床療效評價及對關節液中炎性因子的影響

李志敏，李建強

(海口市中醫醫院推拿科，海口 570203)

骨關節炎(osteoarthritis，OA)是一種多發于中老年人群中以關節隱匿發作、持續鈍痛為主要癥狀的骨科疾病，隨著病情進展關節活動可因疼痛而受限，最終導致功能障礙[1-2]。骨關節炎是一種關節退行性病變的結果，而膝關節最易發生退變，因此膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)發病也最廣泛[3]。KOA屬于中醫“骨痹”范疇，中醫理論中，人到中老年肝腎氣血衰少，風、寒、濕邪乘虛而入導致發病[4]。而長期以來，中醫治療骨痹積累了非常豐富的臨床經驗，中藥在治療的過程中無論是內服還是外敷都起到了關鍵性作用[5]。中醫認為，肝腎虧虛、筋骨不榮是導致膝骨關節炎的主要病機之一。本研究采用益腎祛痹湯治療KOA以益補肝腎，祛濕除痹，分析其對關節炎液及血清中的炎癥因子的影響，以初步探討益腎祛痹湯治療膝骨關節炎的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

表1顯示，選取2015年2月至2017年9月本院骨科門診治療的96例膝骨關節炎患者，所有患者均符合美國風濕學會制定的KOA 診斷標準[6]和《中醫病證診斷療效標準》[6]肝腎虧虛證，入組前所有患者簽署知情同意書。采用按隨機數字表法對照臨床試驗研究方法將所選96例患者隨機分為對照組和觀察組，2組年齡、性別、病程、發病部位、病情分級等一般資料經比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組患者基線資料

1.2 納入標準

所有入選患者年齡>40歲；所有患者均符合上述中西醫診斷標準；近1個月內未接受過任何抗骨關節炎的治療，包括藥物和物理等保守治療；Kellgren-Lawrence 分級為Ⅰ～Ⅲ級；患者及家屬知情同意，并自愿作為受試對象接受和堅持治療。

1.3 排除標準

骨關節炎嚴重經過手術治療的患者；伴有類風濕關節炎、銀屑病性關節炎、痛風關節炎等其他風濕病或伴有其他代謝性骨病；對本研究所采用的藥物過敏者；有消化道疾病者；合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者；近3個月內使用過其他影響療效和安全性判定藥物的患者；妊娠或哺乳期婦女、精神病及不能正常表達患者。

1.4 治療方法

對照組患者口服雙醋瑞因膠囊(國藥準字J20150097 TRB Pharma S.A.)每次1粒，每日2次；塞來昔布膠囊(國藥準字J20120063 輝瑞制藥有限公司)每次1粒，每日2次；疼痛癥狀緩解以后停用塞來昔布膠囊，雙醋瑞因膠囊繼續使用，4周為1個療程，連續治療2個療程。

觀察組患者在對照組治療的基礎上給予益腎祛痹湯治療：牛膝 15 g，續斷10 g，杜仲10 g，淫羊霍15 g，狗脊10 g，黃芪15 g，熟地黃15 g，威靈仙10 g，羌活10 g，獨活10 g，秦艽5 g，當歸10 g，川芎10 g，灸沒藥10 g，桃仁15 g，紅花15 g，地龍10 g，水蛭5 g，黨參10 g，炙甘草10 g。關節疼痛較甚、乏力顯著者加千年健、骨碎補；低熱心煩、午后潮紅者去熟地黃，加生地黃、何首烏、枸杞子。每日1劑，每劑水煎2 次，取汁500 mL 混勻，分2次溫服，4周為1個療程，連續治療2個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 膝關節功能評價 分別于治療前、治療4周及治療8周比較2組Lequesne指數評分、Lyshom評分及膝關節疼痛評分：①參照Lequesne指數評分標準評估膝骨關節炎患者的病情程度和功能狀態[7]，評分越高表明病情程度和功能狀態越嚴重；②根據西安大略-麥克馬斯特大學骨關節量表[8](WOMAC評分)對患者膝關節活動和疼痛進行評分，評分愈高疼痛愈重，關節僵硬愈嚴重；③采用視覺模擬(visual analoguescale，VAS)對膝關節疼痛評分，用標有0～9的10個數字標尺，“0”表示無痛，“9”表示最劇烈的疼痛。VAS評分越高，說明疼痛程度越重。

1.5.2 實驗室指標 分別于治療前及治療8周后采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測2組患者關節液的白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)、基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)及基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMP -1)水平。

1.5.3 中醫證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002)版對肝腎虧虛證進行分級量化。主癥按照無、輕、中、重分別記0、2、4、6 分，次癥按照無、輕、中、重分別記0、1、2、3 分，舌脈不計。

1.5.4 治療前后生存質量評價 分別于治療前及治療8周后參照AIMS2-SF評分量表對患者生存質量(QOL)[9]進行評價，包括軀體、癥狀、影響、社會及工作5個維度，所有條目記為1～5分，總分滿分130分，評分愈高生存質量越好。

1.6 臨床療效評價

參照《中醫病證診斷療效標準》(1994年版)的療效判定標準。痊愈：膝關節腫脹、疼痛等癥狀消失，關節活動恢復正常，X射線顯示正常；顯效：膝關節腫脹、疼痛等癥狀明顯好轉，患者關節活動不受限制，X 射線顯示明顯好轉；有效：膝關節腫脹、疼痛等癥狀基本緩解，關節活動輕度受限，X線顯示有好轉；無效：疼痛等癥狀及關節活動無明顯改善甚或加重，X 線無改變。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效比較

表2顯示，觀察組患者治療總有效率89.6%，對照組患者臨床總有效率77.1%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 Lequesne指數評分及VAS評分比較

表3顯示，治療4周、8周后Lequesne指數評分及VAS評分均明顯降低，2組治療4周后，Lequesne指數評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，而2組VAS評分差異有統計學意義(P<0.05)；2組治療8周后Lequesne指數評分及VAS評分差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組治療后比較:#P<0.05

2.3 2組患者治療后WOMAC評分比較

表4顯示，2組患者治療4周、8周后關節疼痛、晨僵、身體功能及WOMAC總分均較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組治療后各項評分顯著較對照組低(P<0.05)。

表3 2組不同時間Lequesne指數評分及VAS評分比較(分)

注：與本組治療前比較:*P<0.05；與對照組治療后比較:#P<0.05

表4 2組治療前后WOMAC評分比較

注：與本組治療前比較:*P<0.05；與對照組治療后比較:#P<0.05

2.4 炎性指標比較

表5顯示，2組患者治療8周后IL-1β、TNF-α、IL-6、MMP-1及MMP-3均較治療前明顯下調(P<0.05)，且觀察組的變化幅度顯著較對照組大(P<0.05)，2組TIMP-1比較治療前變化不甚明顯(P>0.05)。

表5 2組患者炎性指標水平比較

注：與本組治療前比較：*P<0.05；與對照組治療后比較：#P<0.05

2.5 中醫證候積分比較

表6顯示，2組患者治療后中醫證候積分均顯著降低(P<0.05)，觀察組治療后除神疲乏力、畏寒肢冷外，其余各項評分顯著較對照組低(P<0.05)。

表6 2組中醫證候及體征比較

注：與本組治療前比較:*P<0.05；與對照組治療后比較:#P<0.05

2.6 生存質量比較

表7顯示，2組患者治療后生存質量各項評分均顯著降低(P<0.05)，觀察組治療后各項評分顯著較對照組低(P<0.05)。

表7 2組生存質量比較

注：與本組治療前比較:*P<0.05；與對照組治療后比較:#P<0.05

3 討論

KOA屬于中醫“骨痹”“痹癥”等范疇。骨痹證候的記載可見漢·張仲景《金匱要略·中風歷節病脈證并治》：“歷節痛，不可屈伸”“其痛如掣”“諸肢節疼痛，身體尪羸，腳腫如脫”，病位在肝腎。寒濕痿痹、四肢拘攣、膝痛不可屈伸者，肝脾腎虛則寒濕之邪客之而成痹，及病四肢拘攣，膝痛不可屈伸。痹癥日久不去損傷正氣，進一步損傷肝腎，呈現氣血虧虛、肝腎不足證候[10-11]。益腎祛痹湯中牛膝為君補肝腎、強筋骨，走而能補，性善下行，其能逐寒濕而除痹；杜仲、續斷補益肝腎，強筋健骨，通利血脈；淫羊藿補腎壯陽，祛風勝濕，入肝腎強筋骨；狗脊苦溫能溫散風寒濕邪，補肝腎、強腰膝、堅筋骨，四者為臣，助君補益肝腎之功。威靈仙、秦艽祛風濕，通絡止痛；羌活、獨活辛散祛風，二者合用辛散周身、通痹止痛。黃芪補中益氣、益衛固表；黨參補氣補血，當歸補血活血，三者相配補氣生血治療氣血虧虛。熟地黃補血養陰，川芎活血行氣、祛風止痛；桃仁、紅花活血祛瘀、通經止痛，與川芎配伍增加其活血止痛之功。沒藥活血止痛，助秦艽、獨活止痹通絡，以上均為佐使藥。地龍通絡止痛，適于血脈不暢、肢節不利；水蛭破血通經，甘草調和諸藥，三者為使藥，諸藥相合補益肝腎、祛風除濕、諸癥得消。膝骨關節炎主要的發病特點是膝部麻木或腫痛，其特點是初起疼痛為發作性，后為持續性，勞累后加重[12]。益腎祛痹湯治療后患者的VAS評分大幅下降，評價關節功能的Lequesne指數、WOMAC評分也明顯降低，表明益腎祛痹湯能有效減輕患者關節疼痛，有效防止關節軟骨及結構的破壞，緩解膝關節功能受限，控制疾病的發展。

多數學者認為，KOA是老年關節退行性改變的結果，影響本病的重要因素是骨關節的應力失衡和滑膜炎癥，病變部位始于關節軟骨。研究顯示，KOA發生時，患者體內的MMPs異常升高，與其抑制劑TIMPs的比例失衡、導致軟骨細胞和細胞外基質的過量降解有關[13]。已有研究顯示，KOA患者的滑膜和關節軟骨中MMP-1、MMP-3的表達較正常患者高，而TIMP-1的變化幅度不大[14-15]。本研究發現，治療后TIMP-1與治療前無明顯變化，MMP-1、MMP-3均較治療前顯著下降，這也說明益腎祛痹湯雖不能改善TIMP-1，但對MMP-1、MMP-3的表達具有調節作用。TNF-α和IL-1β被認為是KOA滑膜炎癥的前炎癥因子，也是調節炎癥的始動因素，對細胞的破壞力較強，在改變軟骨細胞結構和功能、降解軟骨基質到參與滑膜炎性病變、影響骨代謝等多方面均發揮著重要作用。TNF-α和IL-1β可以誘導產生IL-6，而IL-6又與滑膜炎癥密切相關，且IL-6又可以準確反映KOA的嚴重程度，檢測其含量有助于判斷病情[16-17]。本研究結果顯示，益腎祛痹湯可以有效降低患者關節液中炎性因子TNF-α、IL-1β及IL-6水平，而患者的Lequesne指數評分、WOMAC評分及VAS評分也明顯下降，由此表明益腎祛痹湯不僅可以減輕炎癥反應，還能逆轉軟骨和滑膜的降解，進而改善患者的膝關節功能。

綜上所述，益腎祛痹湯既能改善患者的臨床癥狀，又可以從整體上調節患者的機體功能，降低機體的炎癥反應，但就其具體的作用機制及遠期療效還有待進一步的觀察研究。

參考文獻：

[1] 榮兵, 李建, 賈峻,等. 獨活寄生湯治療肝腎虧虛型膝骨關節炎患者臨床療效及關節液代謝組學變化[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2017,22(23):161-166.

[2] 黃凱,唐旭東.活血止痛軟膠囊聯合骨肽治療膝骨性關節炎的臨床研究[J].現代藥物與臨床,2016,31(6):838-841.

[3] 王娟.電針與溫針灸治療瘀血阻滯型膝關節骨性關節炎的研究[J].檢驗醫學與臨床,2017,14(4):508-509.

[4] 夏琴,曹文佳,陸建春,等.三七斷骨巴布膏用于KOA對癥狀改善情況及其對關節功能的影響[J].現代醫學,2016,44(10):1411-1414.

[5] 侯寶生, 姜婷, 金立,等. 艾瑞昔布單獨應用及與仙靈骨葆膠囊聯合治療膝骨關節炎的療效比較[J]. 現代醫學, 2017,45(7):941-945.

[6] 石瑞芳, 武紀玲. 解毒消瘀膏局部外敷聯合玻璃酸鈉關節腔注射治療膝關節骨性關節炎66例[J]. 中醫研究, 2014, 27(7):23-26.

[7] 關雪峰, 楊永菊, 呂世偉,等. 中西醫結合綜合康復療法治療膝骨關節炎的療效觀察[J]. 中華中醫藥學刊, 2016,34(8):1980-1982.

[8] 周瀅, 舒承倩, 唐欣,等. 補腎散寒通絡湯聯合艾灸及塞來昔布治療膝骨關節炎的臨床觀察[J]. 中國藥房, 2017, 28(26):3653-3656.

[9] 王洪彬, 高建華, 常廣,等. 虎力散片與痹祺膠囊治療骨膝關節炎效果比較[J]. 臨床合理用藥雜志, 2017, 10(25):86-87.

[10] 伊茂奎. 強筋壯骨飲Ⅰ號方聯合塞來昔布提高膝骨性關節炎患者膝關節功能的臨床效果及可能的作用機制[J]. 環球中醫藥, 2017, 10(8):877-880.

[11] 劉文平. 補骨健膝方配合針灸療法與單純針灸療法對風寒濕痹型膝骨關節炎的療效比較及對相關指標的影響[J]. 四川中醫,2017,35(6):122-125.

[12] 王鑫,曹得玉,靜曉明,等. 中藥熏洗聯合關節鏡清理術治療骨性膝關節炎患者療效及其對炎性因子的影響[J]. 中國中醫基礎醫學雜志,2018，24(2):226-228.

[13] 劉文俊. 舒筋湯經驗方聯合塞來昔布治療膝骨性關節炎的臨床效果及對TNF-α、VEGF、OPG水平的影響[J]. 四川中醫,2017,35(8):116-118.

[14] 李異龍, 劉滿倉, 許小真. 尪痹片對膝骨關節炎臨床癥狀及血清炎癥因子水平的影響[J]. 中外醫學研究, 2017,15(26):22-24.

[15] 譚開云, 盧敏. 加味獨活寄生合劑治療風寒濕痹、肝腎虧虛型膝骨關節炎臨床療效觀察[J]. 中華中醫藥學刊, 2016,34(2):425-427.

[16] 姜玉祿, 曹云友. 壯筋活血方對膝骨性關節炎患者血清TNF-α、IL-1β的影響及臨床療效[J]. 中成藥, 2016, 38(9):2086-2088.

[17] 韓廣敬, 衣玉勝, 周凱,等. 金烏骨通膠囊對腎虛血瘀型退行性膝骨性關節炎的治療及對骨代謝指標的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2016,22(20):168-172.