國產冷凍設備（靶向刀）治療肝癌臨床應用

王輔明， 劉敬禹， 楊朝愛， 陳文會， 江 旭， 楊繼金

肝癌是我國常見的惡性腫瘤，目前無論針對原發還是轉移性肝癌，手術切除是首選的治療方法。但是手術切除的適應證受多種因素限制［1-2］，切除率僅占10%～20%［3-4］，因此消融術已經作為肝癌的常規治療手段，常用的消融術主要包括射頻、微波、冷凍等，冷凍消融術作為其中一種消融技術，具有消融冰球邊界清楚、參與激活機體腫瘤免疫功能、不損傷大血管、沒有明顯疼痛等優勢，而且對于原發性和轉移性肝癌均適用，在聯合其他方式的綜合治療后可以極大地改善患者的預后，因此在臨床中獲得越來越廣泛的應用［5-15］。目前國內采用的冷凍設備主要以美國或以色列進口的氬氦刀為主，氬氦冷凍消融工作原理基于焦耳-湯姆遜理論，利用氬氣在冷刀尖膨脹制冷消融腫瘤組織，并且利用氦氣在冷刀尖膨脹加熱復溫，通過重復冷熱交替增加對腫瘤組織的消融范圍和消融效能。氬氦刀需使用氬氣、氦氣這兩種高壓氣體作為冷媒，其價格相當昂貴，僅在國內為數不多的一線城市可以購得，這在一定程度上限制了氬氦刀在國內的普及和發展。本研究所使用國產冷凍設備（靶向刀）同樣基于焦耳-湯姆遜理論，同氬氦刀的主要區別在于僅需使用價格便宜的常規壓力的工業氬氣和氮氣作為冷媒制冷消融腫瘤組織，利用電加熱復溫完成熱循環。本研究探討靶向刀在治療肝癌的近期療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 收集2016年6月1日至2017年6月30日月于我科行CT引導下經皮穿刺靶向刀冷凍消融術治療的肝癌患者41例，其中3例共行2次冷凍消融治療（其中2例第1次病灶未完全消融，遂行第2次消融，另外1例為術后5個月后肝內出現新發轉移病灶），其余38例均行1次冷凍消融治療。男33例，女8例，年齡27～82歲，中位年齡58歲。41例患者中包括原發性肝癌20例，轉移性肝癌21例（均為結直腸癌肝轉移）。原發性肝癌患者均符合原發性肝細胞癌診斷標準［16］，肝轉移癌患者均有明確的腫瘤病史及有肝穿刺病理學診斷或符合臨床綜合診斷標準。患者肝功能為Child A/B級。病灶數目為1、2個病灶（單個病灶30例，2個病灶11例）。病灶直徑為0.6～4 cm（≤1 cm病灶5個、1～3 cm病灶37個，3 cm以上病灶10個）。病灶位于肝右葉40個，肝左葉12個。所有患者一般情況良好，無明顯心肺功能障礙，無冷凍治療禁忌癥，在充分了解手術風險后，均表示同意接受冷凍治療，并簽定相關知情同意書。

1.1.2 儀器設備 冷凍設備采用國產靶向刀（型號AT-2008-Ⅱ）作為冷凍治療系統，以氬氣和氮氣作為冷媒，有4個獨立輸出通道，本組研究全部使用刀頭直徑1.5 mm（冷凍區域長3 cm）的直型冷刀。影像引導設備采用SIEMENS 64排螺旋CT。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據患者的術前影像資料，分析目標病灶的部位、大小選擇冷刀數量，選擇合適體位（仰臥、俯臥或側臥）在CT掃描引導下確定穿刺點和進針角度、深度，并在體表做好標記。穿刺點消毒、鋪巾，根據CT掃描圖像按預定穿刺途徑將冷刀插入冷凍靶區，啟動靶向刀冷凍靶區迅速降溫至-140至-160℃，冷凍時間持續6～15 min，開啟復溫模式（3 min左右）使靶向區復溫至50℃以上，重復上述冷熱循環1次后治療結束。在冷凍消融開始3 min后CT掃描1次，之后每隔2 min掃描1次，觀察冰球范圍，若冰球靠近膈肌、腸管、膽囊、心包等重要臟器，立刻停止冷凍循環。若經2次循環消融后，冰球仍然沒有完全覆蓋病灶邊緣（冰球范圍超出腫瘤范圍5 mm以上定義為完全覆蓋），復溫后調整刀頭位置，增加1次循環。術畢撤出冷刀，傷口給予紗布覆蓋。術后常規保肝、止血、對癥等治療。1.2.2 療效及安全性評估 治療術后1個月行肝臟增強MRI檢查觀察目標病灶的情況，目標病灶MR增強檢查后病灶周圍完全無強化，病灶周圍形成明顯環狀影與周圍正常肝組織分界清，則判定為病灶的完全消融。之后每隔1至2個月復查肝臟MRI，若發現病灶區域內出現活性或病灶周圍出現新的活性灶則判定為局部復發。所有患者長期隨訪生存率。觀察所有患者術中、術后疼痛、發熱、鄰近臟器損傷、大出血、凍傷等手術相關并發癥情況，所有患者在術前1 d、術后1～3 d檢查并評估血常規、及肝腎功能指標。

2 結果

冷凍消融術后對所有患者進行隨訪，隨訪時間最短為1個月最長為13個月，其中隨訪時間3個月以上為33例，6個月以上為26例，41例患者術后1個月復查肝臟MRI共計4例患者目標病灶殘留活性，完全消融率為90.2%（37/41）。治療后3個月內共計復發4例，6個月內共計復發7例，根據患者隨訪時間及發現病灶復發時間，通過統計學軟件SPSS計算術后3、6個月內的局部累積復發率分別為17.1%、25.9%。未完全消融的4例患者，2例選擇再次冷凍消融，另外2例及其他局部復發的患者均進一步接受射頻消融、TACE或靶向治療等其他抗腫瘤治療。所有患者冷凍消融術中、術后，并未出現膽漏、出血、感染、冷休克等嚴重并發癥。治療術中、術后有19.5%（8/41）的患者出現肝區輕微疼痛不適（疼痛評分均＜3分）；術后34.1%（14/41）患者出現不同程度發熱，一般均低于39.0℃；53.6%（22/41）患者術后 ALT、AST指標出現升高，29.2%（12/41）患者術后出現血小板指標不同程度下降；19.5%（8/41）的患者出現術后白細胞不同程度的下降；4.9%（2/41）患者術后出現少量氣胸；9.8%（4/41）患者出現針道周圍皮膚凍傷。圖1。

圖1 原發性肝癌肝移植術后肝左葉復發病灶冷凍治療前后圖像對比

3 討論

冷凍消融治療肝癌的合理性主要源于射頻消融肝癌的豐富經驗以及冷凍消融治療其他實體瘤如腎癌、前列腺癌和肺癌的優異臨床效果［17-18］。相對于射頻、微波消融的主要優勢在于治療時在影像引導下治療冰球清晰可見，可實時對治療區域的精確評估，這一特性也使得冷凍消融有更高的安全性和更多的消融適應部位。本組研究的共計52個病灶中，其中28個病灶位于肝包膜下、膈頂、肝門部、膽囊旁等部位（圖1，病灶靠近心包膜），如果選擇常用的射頻或者微波消融，治療過程中勢必疼痛反應較大，這就增加了麻醉的需要，大大減低了患者的依從性。另外部分病灶曾行射頻消融術，但是治療效果不佳，病灶周圍仍有活性，射頻治療后的病灶局部組織凝固壞死形成瘢痕樣結構，若再次行射頻消融，射頻針難以在病灶內完全展開。本研究中的所有目標病灶在選擇靶向刀冷凍消融治療后，均順利完成治療過程。

國產靶向刀使用氬氣和氮氣作為冷媒，利用氬氣冷凍速率快、氮氣冷凍終點溫度低的特點，可以在60～90 s內使得冷凍靶區達到-150℃，基本達到和進口氬氦刀相媲美的冷凍效率。本研究中共計完成的冷凍消融的41例（共計52個病灶），冷凍術后完全消融率為90.2%，所有患者目前均存活，目標病灶治療后3、6個月的局部累積復發率分別為17.1%、25.9%。Rong等［19］對866例肝癌患者行經皮穿刺氬氦刀冷凍治療進行研究隨訪，包括1 401個病灶，冷凍消融治療了1 197個，完全緩解1 163個（97.2%），術后5年生存率為59.5%。本組研究中患者隨訪時間較短，無法評價遠期療效及生存率，但是完全消融率及近期的療效值得肯定。

冷凍消融是一種微創技術，受肝功能分級、冷凍針直徑、腫瘤位置和面積及消融時間等因素的影響，并發癥的發生率不一，較為嚴重的并發癥常與治療經驗尚不成熟有關。Rong等［20］回顧性研究1 595例氬氦刀冷凍消融病例中，出現嚴重并發癥為3.4%（主要包括冷休克、肝破裂出血、膽漏、腸瘺、嚴重肝損傷等），次要并發癥共計14.3%（主要包括發熱、肝區疼痛、輕微肝損傷、自限性血氣胸等）。本研究中所有患者均未出現嚴重并發癥，部分患者出現的一些次要并發癥在常規對癥處理后均逐漸恢復。較為嚴重的并發癥主要為皮膚凍傷，4例（9.8%）患者出現針道周圍皮膚凍傷，可能是因為靶向刀的刀頭較細且質地偏軟，在穿刺的過程易出現刀頭彎曲變形使得刀芯中空結構改變造成溫度絕緣保護層損壞而導致刀頭全長形成低溫，在冷凍過程中主要表現為刀頭及刀柄的結霜。4例出現皮膚凍傷的患者在術后1個月后復查肝臟MRI，針道周圍正常肝臟組織并未出現影像學異常，因此在發現刀頭結霜后及時停止冷凍過程并不會造成針道周圍正常肝臟組織的凍傷。對于局部皮膚的凍傷，按常規皮膚凍傷治療處理后可逐漸恢復。部分患者術后出現血小板的明顯下降，對于合并肝硬化的患者，基礎血小板較低的患者應當慎用冷凍消融。本組研究中并未出現任何嚴重并發癥的發生，可能因為本組研究中總體例數較少，而且納入研究的目標病灶普遍較小（最大病灶直徑4 cm，直徑小于3 cm的病灶占77%），一般認為病灶直徑＞6 cm，冷凍消融相關的嚴重并發癥發生率會明顯增加。

靶向刀冷刀的直徑為1.5 mm，可以直接穿刺抵達病灶，而部分進口氬氦刀則需要18 G穿刺針預先穿刺形成通道，引入超硬導絲及5 F血管鞘，才能夠引入冷刀，操作較為復雜，手術創傷及出血風險大大增加。冷凍治療中所需要的冷刀數目及擺放位置取決于目標病灶的大小及形狀，根據同等型號進口氬氦刀相關研究經驗，對于直徑＜2 cm的病灶一般使用1把冷刀即可達到完全消融［21］，較大病灶需要應用多把冷刀，各冷刀之間的冷凍效果有協同作用。我們在使用過程中在對于直徑＜3 cm的病灶，一般使用單把冷刀冰球基本可以完全覆蓋目標病灶。對于3 cm以上的病灶，則需要2把以上冷刀聯合消融。本研究中絕大部分病灶消融采用2次循環。少部分病灶在2次循環后，CT掃描后發現冰球覆蓋效果欠佳，復溫后適當調整刀頭位置增加1次循環，因為增加冷凍消融時間及次數僅有限增加冰球的體積［22］。本組研究中靶向刀的單次冷凍循環時間為6～15 min，根據病灶大小及冷凍過程中CT監視下的實時冰球大小控制冷凍時間長短，當冰球覆蓋病灶周圍組織5 mm即可停止，并不建議過多的消融病灶周圍正常肝臟組織，尤其是合并肝硬化的病人更應該盡量保留正常肝臟組織［23］。有些文獻觀點認為冰球覆蓋 5 mm的病灶旁組織似乎不足夠，對于確定冷凍消融有效、安全邊緣還需進一步研究。

本研究認為國產靶向刀冷凍消融術可以作為治療肝癌局部消融的有效選擇，安全性較高，近期的治療效果值得肯定，且較進口氬氦刀價格便宜。該研究不足之處主要是，因為靶向刀是近2年研發使用的國產冷凍設備，缺乏長期治療效果及生存率的評價，但總的來說是不可切除肝癌的一種有效治療手段。

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