子宮內膜樣腺癌術后再發陰道未分化多形性肉瘤1例及文獻分析

韓肖彤 劉 晨 李銳銳 王永軍

(北京大學國際醫院婦產科，北京 102206)

子宮內膜癌術后復發主要與局部治療不徹底或首次治療時已發生治療范圍外的亞臨床轉移癌，具有腫瘤復發的高危因素如病理分級高、肌層浸潤深度深、盆腔及腹主動脈旁淋巴結轉移和腹腔沖洗液中有癌細胞等有關[1]。復發部位以局部復發最為常見，其中62%～73%局限在陰道[2]。陰道頂端復發與宮頸受累關系較為密切。陰道或殘端復發可有陰道細胞學異常、不規則陰道出血、尿頻、排尿排便困難甚至血尿、血便、直腸梗阻等[2]。復發并不一定存在典型的臨床癥狀，術后再出現病灶也不一定是腫瘤復發。判斷術后再發病灶究竟是腫瘤復發還是多發腫瘤，需結合病史特點、病理結果等進行綜合分析。本文報道1例子宮內膜樣腺癌術后再發未分化多形性肉瘤，再次行手術加術后化療，根據臨床病例資料及免疫組化特點，并結合文獻對其臨床特點、診斷要點及其預后予以探討。

1 臨床資料

患者47歲，主因“子宮內膜癌術后4個月，陰道出血1個月”門診以“高分化子宮內膜樣腺癌ⅠA期術后；陰道殘端未分化多形性肉瘤”于2017年10月19日收住院。2017年3月開始陰道淋漓出血，6月13日行B超示宮腔內不均質高回聲，內可見較豐富血流信號，當地醫院行診斷性刮宮，術后病理子宮內膜復雜性增生伴非典型增生，不除外小區癌變。6月15日行盆腔增強MRI示子宮后壁肌瘤，子宮內膜不厚。血CA125 39.27 IU/ml(正常值≤35 IU/ml)。于6月17日在當地醫院行腹腔鏡全子宮雙附件切除術，術中剖視子宮見：宮腔后壁可見約3 cm×4 cm不規則贅生物，肌層可見侵犯，宮頸管內未見異常。術后病理：高分化子宮內膜樣腺癌，癌組織侵犯子宮肌層<1/2肌層。免疫組化：ER(10%+)，PR(60%+)，CK7(+)，CEA(灶+)，Vimentin(-)，P16(+)，P53野生型表達，Ki-67(30%+)。術后1個月于當地三甲醫院復查，考慮未行淋巴結切除，7月13日行PET-CT提示陰道殘端放射性分布較濃聚，SUVmax約5.0，考慮術后改變(圖1)。于8月14日行子宮內膜癌補充手術——腹腔鏡盆腹腔淋巴結切除術，術后病理：送檢淋巴結未見癌轉移(左盆腔0/9，右盆腔0/8，腹主動脈旁0/5)。2017年9月開始陰道出血，略少于月經量，查體見陰道殘端1 cm贅生物，活檢病理示未分化多形性肉瘤。此后陰道出血淋漓不凈，無腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、尿頻、便秘、腹瀉等不適。否認家族腫瘤病史。孕1產1。

入院查體婦科檢查：陰道殘端被一直徑9 cm×6 cm×5 cm的腫物占據，表面可見暗紅色血跡，盆腔可觸及與陰道殘端相連的7 cm×6 cm×6 cm包塊，質軟，活動度差，無壓痛。盆腔MRI(10月17日)(圖2)：原子宮區可見混雜信號腫塊影，外周呈等T1稍長混雜T2信號，DWI呈高信號，增強掃描明顯異常強化，其內可見片狀等T1短T2信號，DWI呈低信號，增強掃描未見強化，大小約6.3 cm×5.5 cm×12.2 cm，邊緣毛糙，與膀胱及盆壁之間脂肪間隙存在。陰道B超(10月19日)：陰道斷端可見低回聲包塊8.8 cm×5.2 cm×4.7 cm，形態不規則，邊界尚清，回聲不均勻，可探及血流信號。腹盆部增強CT(10月24日)(圖3)：陰道斷端可見不規則腫塊向腹盆腔內生長，呈等低混雜密度，大小約5.7 cm×7.6 cm×7.4 cm，增強掃描腫塊周圍明顯強化，腫塊中心呈不規則無強化區，腫塊前上部與乙狀結腸遠端關系密切，前下端與膀胱壁關系密切，腹盆腔未見積液及腫大淋巴結。北京協和醫院及我院病理會診(10月24日)：全子宮標本(圖4)：高分化子宮內膜樣腺癌，侵犯淺肌層(<1/2子宮壁)，未見脈管侵犯。陰道殘端贅生物標本(圖5)：結合免疫組化符合未分化多形性肉瘤。免疫組化結果：CK7(-)，EMA(局灶+)，S-100(-)，WT1(局灶+)，Vimentin(+)，CD10(+)，Desmin(-)，SMA(+)，Myogenin(+)，H-caldesmon(+)，Ki-67(50%+)。未行腸鏡檢查。

于10月31日在全麻下行開腹陰道殘端病灶整體切除+直腸、乙狀結腸部分切除吻合術，術中見(圖6)：陰道殘端病灶約8 cm，與膀胱、乙狀結腸粘連融合，界限不清，右側腹膜表面近膀胱處可見直徑1 cm的病灶累及，肝、膽、胰、脾、其余腸管、大網膜表面未見明顯病灶。腹膜后途徑分離陰道殘端病灶，見病灶累及部分乙狀結腸腸管及膀胱漿膜層。切除腹膜表面受累病灶，沿膀胱表面小心分離病灶，整塊切除陰道病灶及周圍2 cm的部分陰道。因病灶累及乙狀結腸腸管，行腸管部分切除吻合術。手術時間270 min，術中出血1200 ml，輸液4840 ml，其中壓積紅細胞4 U。

術后病理結果(圖7)：(陰道殘端病灶)結合免疫組化，符合未分化多形性肉瘤，腫瘤組織侵出外膜層；可見脈管內瘤栓及神經侵犯；(乙狀結腸)腫瘤侵犯腸壁至黏膜下層；腸系膜淋巴結未見腫瘤轉移(0/7)。免疫組化染色結果：CK7(-)，S-100(部分+)，WT1(少量+)，CD34(血管+)，CD10(部分+)，SMA(-)，Myogenin(-)，Ki-67(熱點區約30%+)，Desmin(-)，CD68(+)，ER(-)，PR(-)，CD99(+)。

術后診斷：未分化多形性肉瘤Ⅲb期；高分化子宮內膜樣腺癌ⅠA期。術后3周開始(2017年11月20日～2018年1月17日)行IEP(異環磷酰胺+表柔比星+順鉑)方案靜脈化療3個療程，具體方案：異環磷酰胺(2 g/d，d1～d3)+表柔比星(90 mg)+順鉑(100 mg)。腫瘤標志物CA125、CA19-9、CEA、AFP、CA15-3術前、術后均正常，CA72-4術前正常，術后第1療程化療后升高至28.9 U/ml(正常值≤8.2 U/ml)，第2療程后降至10.6 U/ml。現化療3個療程結束，未發現復發、轉移征象，擬繼續化療3個療程。

2 討論

2.1 子宮內膜癌術后陰道殘端腫瘤診斷相關問題

子宮內膜癌復發是指子宮內膜癌經系統的初始治療完全緩解一段時間后(采用放療者為3個月，未放療者為6個月以上)，臨床又發現新的癌灶，且組織病理類型與原發灶完全一致[3]。未控是指未完成有效治療或首次治療后仍有殘余腫瘤，包括放療結束后3個月內原發腫瘤持續存在，或盆腔內出現新病灶；或手術中腫瘤未能切凈；或系統性化療結束后腫瘤病灶仍然存在等。規范性治療后總復發率為10%～20%，其中治療后1年內復發者占50%，Ⅰ期復發率約15%[4]。復發的高危因素包括年齡、組織學分級、細胞類型、腫瘤分期、肌層浸潤深度、宮頸受累、宮腔受累范圍、淋巴血管間隙浸潤及腫瘤組織的一些生物學標志(如腫瘤新生血管、激素受體、癌基因、抑癌基因、DNA倍體等)[3]。本例為中年女性，首次手術病理為高分化子宮內膜樣腺癌ⅠA期,術中剖視子宮見：宮腔后壁可見約3 cm×4 cm不規則贅生物，肌層可見侵犯，宮頸管內未見異常，陰道斷端光滑。病灶距離陰道斷端較遠，故陰道斷端腫瘤殘留可能性較小。本例子宮內膜樣腺癌期別早，高分化，手術徹底，無淋巴結轉移及淋巴血管間隙受累，無附件及宮旁受累，故不存在腫瘤復發的高危因素。但術后3個月即出現陰道出血并發現陰道殘端病灶，因有子宮內膜癌病史，首先應考慮腫瘤復發問題。對于子宮內膜癌術后陰道殘端復發患者，首選近距離或盆腔外照射放療，若盆腔瘤灶較大，單純放化療很難奏效時，積極徹底的減瘤或許為改善預后的有效手段。但復發病灶多為浸潤性生長，而根據影像學表現，該病灶為膨脹性生長，且短時間內迅速增大，提示惡性程度極高。陰道病灶活檢及手術切除組織學證實腫瘤為起源于間葉組織的軟組織肉瘤，與子宮內膜癌病理不相符，且術中未發現原發腫瘤復發和轉移征象，故可以明確并非子宮內膜癌復發或未控，而是與首次子宮內膜樣腺癌無關的多發性原發性惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasm,MPMN)。

圖1 PET-CT提示陰道殘端高代謝 圖2 MRI軸位T2WI不抑脂序列(A)、增強掃描動脈早期(B)和靜脈期(C)示原子宮區混雜信號腫塊影 圖3 CT軸位平掃(A)、動脈期(B)和靜脈期(C)示陰道斷端不規則腫塊向腹盆腔內生長，呈等低混雜密度 圖4 全子宮切除標本病理(HE染色 ×400)：高分化子宮內膜樣腺癌，腺體不規則，有融合，呈篩狀 圖5 陰道殘端贅生物病理(HE染色 ×200)：可見多核巨細胞、較多異型細胞。結合免疫組化符合未分化多形性肉瘤 圖6 術中所見(箭頭所指及其下方埋在組織中的均為病灶) 圖7 陰道殘端病灶術后病理(HE染色 ×100)：低分化肉瘤，呈實性，細胞異型性大。結合免疫組化，符合未分化多形性肉瘤

MPMN指同一個體的單個或多個器官同時或先后發生2種或2種以上彼此無關的原發性惡性腫瘤，診斷沿用1932年Warren和Cates提出、1979年劉復生[5]補充的標準：每一腫瘤必須是原發的惡性腫瘤并有其特殊的病理形態，排除轉移癌，腫瘤發生在不同部位或器官(包括同一器官的不同位置)。Tichansky等[6]認為，第二原發性惡性腫瘤在第一腫瘤治療后平均5～7年內發生，且間隔時間越短，預后越差。惡性腫瘤治療后的5年內是復發的高峰期，第二原發性惡性腫瘤發生時間與第一腫瘤復發的時間點基本重合，因此，惡性腫瘤治療后出現的新癌灶在考慮轉移或復發的同時，應注意排除新發生的惡性腫瘤的可能。在臨床工作中，MPMN容易與單發原發性惡性腫瘤轉移和復發混淆，病理學診斷起著重要的、決定性的作用。根據組織病理類型的不同，診斷MPMN難度不大，但相同病理類型如何與復發、轉移相鑒別，需結合病理形態的獨特性、臨床表現、隨訪預后及有無癌前病變。

本例陰道殘端病灶術后病理結合免疫組化診斷未分化多形性肉瘤。未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma,UPS)以往稱為惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma,MFH)，起源于間葉組織，是成人較常見的軟組織肉瘤，占所有軟組織肉瘤的20%～30%[7]。因為其組織學來源及分化方向仍不明確，2002年WHO重新評估和修訂了MFH的術語及分類方法[8]，以UPS代替了MFH但這種分類方法仍存在爭議，根據2013年WHO的最新分類[9]，UPS歸于未分化/不能分類的肉瘤(undifferentiated/unclassified sarcomas)。

UPS好發于中老年人，高發年齡為50～70歲，男性多于女性，多發生于四肢深部軟組織，特別是下肢，尤以大腿多見，其次是腹膜后、軀干等，亦可發生于骨骼、頭頸部、胰腺、肝、腎等其他部位。Nakayama等[10]報道，75%的病變位于四肢，90%的病變部位較深，常位于肌肉內。該病臨床表現缺乏特異性，惡性度高，復發率高，預后差。

UPS缺乏特異性免疫組化標記，病理主要為排除性診斷。大部分腫瘤對Vimentin、肌動蛋白(Actin)、CD68、α1抗胰蛋白酶(α1-AT)、α1抗胰糜蛋白酶(α1-ACT)呈陽性，少部分對Desmin、角蛋白(Keratin)、S-100、Ki-67、NF蛋白等呈灶性陽性[11]，提示腫瘤可能是原始間葉細胞來源，部分具有纖維母細胞及肌纖維母細胞特征，并一定程度表達組織細胞標記。本例陰道殘端贅生物表現為異型性顯著的高級別肉瘤樣結構，無腺體分化特征，且免疫組化不表達上皮標記，ER、PR均為陰性，故考慮并非子宮內膜癌復發，而是新發的未分化多形性肉瘤。

盡管CT、MRI對其檢出率幾乎達到100%，但是由于影像表現多樣，術前常被誤診或不能確診。影像上呈邊界不清的類圓形或不規則團塊狀影，無明顯包膜；腫瘤內常伴滲出、壞死、囊變，病灶實性部分信號混雜，CT呈等低混雜密度；T1WI呈等低信號，T2WI上若瘤體以組織細胞為主，細胞含水量高，則呈高信號，以纖維成分為主則呈等信號；增強掃描腫瘤實性部分呈中度不均勻強化。本例腹盆部增強CT提示陰道斷端可見不規則腫塊向腹盆腔內生長，呈等低混雜密度，增強掃描腫塊周圍明顯強化，平掃、動脈期及靜脈期CT值分別為37、83、75 HU，腫塊中心呈不規則無強化區。盆腔MRI提示原子宮區可見混雜信號腫塊影，外周呈等T1稍長混雜T2信號，DWI呈高信號，增強掃描明顯異常強化，其內可見片狀等T1短T2信號，DWI呈低信號，增強掃描未見強化，邊緣毛糙。CT及MRI均對病灶有一個較清晰的影像提示，但明確診斷仍需要結合術中所見及術后病理。

2.2 陰道殘端肉瘤的治療

目前多數學者認為[12]，MPMN應采取與單發性惡性腫瘤相同的治療原則，即根據腫瘤的分期、累及的器官及病理類型等，同時結合患者自身條件，盡量采取手術為主，放化療及生物治療為輔的綜合治療方案。確診或高度懷疑為子宮內膜癌的患者首選手術治療，推薦標準的子宮內膜癌分期手術，即全子宮+雙附件+盆腔淋巴結+腹主動脈旁淋巴結切除術[13]。與開腹手術相比，在早期子宮內膜癌的治療中，腹腔鏡手術是安全可行的[14]。目前UPS臨床治療方案很多，主要以手術切除為主，輔助放化療，但其術后腫瘤復發率及轉移率較高，預后較差，早期發現和完整切除腫瘤是必要的。本例先因子宮內膜癌行腹腔鏡全子宮+雙附件+盆腔淋巴結切除術，術后病理為高分化子宮內膜樣腺癌ⅠA期，無需添加輔助治療；術后陰道殘端出現巨大病灶，活檢提示低分化肉瘤，存在單發、孤立的巨塊型病灶，應先行徹底的減瘤術，故行陰道殘端病灶切除+直腸、乙狀結腸部分切除吻合術，術后病理提示未分化多形性肉瘤，惡性程度高，預后較差，需加用化療。子宮肉瘤的術后輔助治療以化療為主，選擇化療方案時，單藥和聯合化療方案可能均有效，但應綜合評估，選擇最佳方案。常用的單藥化療藥物有多柔比星、表柔比星、順鉑、異環磷酰胺和達卡巴嗪[15]。聯合化療目前尚無理想、統一的方案，尤其對于各種不同組織學亞型，選擇何種化療藥物及化療藥物劑量仍有爭議。常用的聯合化療方案主要有異環磷酰胺+表柔比星+順鉑、吉西他濱+多西他賽、多柔比星+順鉑+氮烯咪胺、長春新堿+放線菌素D+環磷酰胺、羥基脲+達卡巴嗪+依托泊苷、環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+達卡巴嗪等，對于未分化子宮內膜肉瘤，通常認為其對化療不敏感，輔助化療用于未分化子宮內膜肉瘤治療的報道較少，多采用以鉑類為主的化療。Yamagami等[16]對11例接受異環磷酰胺+多柔比星+順鉑化療的復發性子宮肉瘤的研究顯示，反應率為36.4%，疾病控制率為90.9%。本例術后采用異環磷酰胺+表柔比星+順鉑方案，目前仍在化療中，療效還有待進一步觀察。

2.3 經驗教訓

MPMN的預后難以統計，受到多種因素的影響。總體來講，MPMN若能早期發現并進行干預，其預后不一定比單原發癌差[17]，甚至明顯優于單原發惡性腫瘤的復發或轉移。本例初次就診行子宮內膜活檢發現子宮內膜復雜性增生伴非典型增生，不除外小區癌變，行盆腔增強MRI示子宮內膜不厚，但未行宮頸細胞學檢測。初次手術僅行全子宮雙附件切除，行PET-CT后加做盆腔淋巴結切除術。初次手術后3個月即發現陰道殘端病灶并再次手術。是否能早期發現病灶，避免第一次術后短期內再次手術呢？我們可以在以下幾方面做出改進：初次就診最好行宮腔鏡檢查+子宮內膜活檢，可以增加宮腔鏡下診斷，亦可以更好地選擇活檢取材部位，減少漏診；MRI應提示子宮內膜與肌層之間的子宮結合帶是否完整，手術醫生應與影像科醫生共同閱片，以幫助評估子宮內膜癌期別，從而指導手術方式；術前還應行宮頸細胞學檢查。若術前做好更為充分的評估，初次手術即行全子宮雙附件+盆腔淋巴結切除術，可以減少手術次數；若先行宮頸細胞學檢查，或許有可能在初次手術前發現陰道病變，若行子宮切除時同時切除部分陰道，是否能避免陰道殘端病灶出現，還有待進一步研究。

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