依托考昔聯合運動訓練治療膝骨性關節炎臨床療效及作用機制探討

趙依娜　周江濤

[摘要] 目的 探討依托考昔聯合運動訓練治療膝骨性關節炎（KOA）的臨床療效及作用機制。 方法 選取2015年2月～2016年9月我院治療的144例膝骨關節炎患者，采用統計軟件 SAS9.1 程序產生隨機分配序列，將其以1∶1∶1∶1的比例被隨機分配四組，再實施盲法用A、B、C、D分別表示組別，依托考昔組（A組）、運動訓練組（B組）、依托考昔聯合運動訓練組（C組）和健康教育組（D組）四組，各36例，所有患者均予以KOA常規治療，A組加以依托考昔治療，B組加以運動功能訓練，C組加以運動訓練聯合依托考昔治療，D組進行健康教育，四組患者均治療12周，比較治療前后四組患者的骨性關節炎指數評分（WOMAC）、6 min步行距離、SF-36評分及血清炎性因子表達，并記錄比較四組患者臨床療效及不良反應的發生情況。 結果 （1）A、B、C組治療后WOMAC評分均低于治療前，且C組降低更明顯（P<0.05）；（2）A、B、C組治療后6 min步行距離和SF-36評分均高于治療前，且C組升高更明顯（P<0.05）；（3）A、B、C組治療后NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于治療前，且C組降低更明顯（P<0.05）；（4）治療后四組臨床總有效率比較存在顯著差異，且C組升高更明顯（P<0.05）；（5）四組不良反應發生率比較差異無顯著性（P>0.05）。 結論 依托考昔聯合功能訓練治療KOA臨床療效顯著，可改善患者疼痛及關節運動功能，減少炎性因子表達水平，安全可靠，其機制可能通過調控NF-κB信號通路相關蛋白的表達發揮作用。

[關鍵詞] 依托考昔；運動訓練；膝骨性關節炎；作用機制

[中圖分類號] R684.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）10-0091-04

Therapeutic effect and mechanism of combined treatment of knee knee osteoarthritis by etoricoxib and exercise

ZHAO Yina1 ZHOU Jiangtao2

1.Pharmacy Department， Wenzhou Chinese Medicine Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University， Wenzhou 325000， China； 2.Department of Orthopedics， Wenzhou Chinese Medicine Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and mechanism of knee osteoarthritis（KOA） treated by the combination of Etoricoxib and exercise. Methods A total of 144 patients with KOA were randomly divided into 4 groups： Etoricoxib group（group A）， exercise training group （group B）， Etoricoxib combined with exercise group （group C）， health education group（group D）， with 36 cases in each group. All patients were given KOA conventional treatment， A group was treated with Etoricoxib， group B was given functional training， group C was given exercise training combined with Etoricoxib treatment， and group D was given health education. The Osteoarthritis Index score （WOMAC）， 6 minute walk distance， SF-36 score and serum inflammatory factor expression were compared between the 4 groups before and after treatment. Then the clinical efficacy and adverse reactions of the 4 groups were recorded and compared. Results （1）The scores of WOMAC in group A， B and C after treatment were lower than those before treatment， and the decrease level in group C was more obvious （P<0.05）； （2）The 6 min walking distance and SF-36 score after treatment in group A， B and C were higher than those before treatment， and the increase level in group C was more obvious（P<0.05）； （3）The levels of NF-κB， IL-1β and MMP-1 in group A， B and C after treatment were significantly lower than those before treatment， and the decrease level in group C was more obvious（P<0.05）； （4）The total effective rate of the four groups after treatment showed a significant difference， and the increase level in group C was more obvious（P<0.05）； （5）The incidence of adverse reactions between the four groups showed no significant difference（P>0.05）. Conclusion The combination of Etoricoxib and exercise is an effective， safe， and reliable way in the treatment of KOA， which can reduce the pain and improve the joint motor function， and reduce the expression level of inflammatory factors. Its mechanism may play an important role in regulating the expression of NF-κB signaling pathway related proteins.

[Key words] Etoricoxib； Exercise training； Knee osteoarthritis； Mechanism of action

膝骨性關節炎（knee oteoarthritis，KOA）又稱退行性骨關節炎，臨床上較為常見，反復發作的關節疼痛、晨僵、關節腫脹及活動障礙為其主要癥狀，嚴重者可導致膝關節畸形，影響患者的正常工作和生活[1-2]。有學者指出，依托考昔可有效降低KOA患者的疼痛，且副作用小[3]。但是KOA患者僅依靠單純的藥物治療療效欠佳，其膝關節功能障礙難以得到完全恢復。運動被美國風濕病協會推薦為治療KOA的一種有效干預手段，功率自行車作為其中一種中等強度的有氧運動，符合KOA患者的康復要求[4]。此外，KOA的免疫學發病機制研究引起重視，研究發現了膠原蛋白多糖和軟骨細胞表面抗原細胞免疫及其免疫調節因子的作用[5-6]。因此，本研究旨在探討依托考昔聯合運動訓練治療膝骨性關節炎臨床療效及作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年2月～2016年9月我院治療的144例膝骨關節炎患者作為研究對象，采用統計軟件 SAS9.1程序產生隨機分配序列，將其以1∶1∶1∶1的比例被隨機分配四組，再實施盲法用A、B、C、D分別表示組別，依托考昔組（A組）、運動訓練組（B組）、依托考昔聯合運動訓練組（C組）和健康教育組（D組）四組，各36例。A組：男14例，女22例，年齡56～70歲，平均（66.52±4.32），病程7個月～9年，平均（4.75±1.27）年；B組：男15例，女21例，年齡57～70歲，平均（67.53±4.12）歲，病程7個月～10年，平均（4.96±1.38）年；C組：男13例，女23例，年齡55～69歲，平均（64.68±4.01）歲，病程8個月～10年，平均（5.12±2.36）年；D組：男16例，女20例，年齡55～70歲，平均（65.72±4.22）歲，病程6個月～10年，平均（4.87±1.36）年；四組患者在性別、年齡及病程等一般資料方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：（1）所有患者均符合1986年美國風濕病學會訂制的膝關節骨關節炎的診斷標準[7]；（2）K/L分級（Kellgren和Lawrence的放射學診斷標準）2級或3級；（3）患者及患者家屬均知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）伴有心、肝、腎等重要臟器損傷者；（2）已有嚴重膝關節內、外翻畸形者。

1.2 治療方法

（1）A組予以依托考昔（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130133，規格：60 mg×5片）治療，每次60 mg，每天2次；（2）B組予以功能訓練，每周5次，每次60 min功率自行車運動，10 min熱身運動，達到靶心率的規定范圍后，進行45 min訓練，5 min整理運動；（3）C組予以依托考昔聯合功能訓練，藥物使用和功能訓練同上；（4）D組進行健康教育，生活方式同前，不參與特殊的運動訓練，參加有關預防血壓、血脂升高，控制負性情緒，合理飲食、均衡營養的健康教育講座。其他三組也同時進行健康教育，四組患者均治療12周。

1.3觀察指標

（1）采用WOMAC指數[8]評分評價，得分越高，表明其膝關節功能越差；（2）采用SF-36健康量表[9]進行評估，該量表評估內容主要包括8個維度36個項目，每個維度得分范圍0～100分，總分100分，得分越高，提示患者恢復越好；（3）采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清核因子κB（NF-κB）、白介素1β（IL-1β）和基質金屬蛋白酶1（MMP-1）水平，檢測試劑盒來源于北京晶美生物工程公司；（4）臨床療效根據《中醫病癥診斷療效標準》[10]判定：臨床控制：治療后關節功能恢復正常，膝關節腫脹、疼痛臨床癥狀及體征消失；顯效：治療后關節功能明顯恢復，臨床癥狀及體征明顯好轉；有效：治療后關節功能好轉，臨床癥狀及體征有所好轉；無效：治療后關節功能無好轉；臨床總有效率為顯效率和有效率之和；（5）治療后不良反應：胃炎、便秘、腹脹。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組組間均數兩兩比較使用SNK檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組WOMAC評分比較

A、B、C組治療后WOMAC評分均低于治療前（P<0.05）；治療后C組 WOMAC評分低于A、B、D組（P<0.05），見表1。

2.2 四組6 min步行距離和SF-36評分比較

A、B、C組治療后6 min步行距離和SF-36評分均高于治療前（P<0.05）；治療后C組6 min步行距離和SF-36評分均高于A、B、D組（P<0.05），見表2。

2.3 四組NF-κB、IL-1β和MMP-1水平比較

A、B、C組治療后NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于治療前（P<0.05）；治療后C組NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于A、B、D組（P<0.05），見表3。

2.4 四組臨床療效比較

治療后C組臨床總有效率明顯高于A、B、D組（P<0.05）；治療后四組臨床總有效率比較存在顯著差異（P<0.05），見表4。

2.5 四組不良反應發生率比較

四組不良反應發生率比較差異無顯著性（P>0.05），見表5。

3討論

據統計，世界范圍內約有2.5億KOA患者，超過1/3的老年人患有此病，且患病率隨年齡增加呈升高趨勢，是導致殘疾的重要原因之一，患者的生活質量受到嚴重影響[11]。依托考昔屬于一種高選擇性環氧化酶-2（COX-2）抑制藥，大量臨床資料表明依托考昔可以短期內有效緩解KOA患者的疼痛癥狀，且療效優于傳統非甾體抗炎藥物，且腹部不適、消化不良等副作用降低[12]。目前已有大量研究證實功率自行車、太極、水療、瑜伽等中等強度運動，有助于緩解疼痛，提高成年人患KOA的物理功能[13-14]。有相關資料表明，NF-κB、IL-1β和MMP-1在KOA的發病機制和病情進展中起到至為關鍵的作用[15-16]，但至今尚未見報道有關于依托考昔聯合功能訓練治療KOA患者的療效及對相關炎性因子的影響。因此，本文旨在探討依托考昔聯合運動訓練治療膝骨性關節炎臨床療效及作用機制。

本研究顯示，治療后除了D組，A、B、C組的WOMAC評分均較治療前降低（P<0.05），說明采用依托考昔或者功能訓練均對膝關節功能均有改善作用；治療后C組WOMAC評分明顯低于A、B、D組，且本研究顯示治療后C組臨床總有效率明顯高于A、B、D組（P<0.05），表明依托考昔聯合功能訓練治療KOA患者臨床效果更顯著。本研究又顯示，治療后C組6 min步行距離和SF-36評分均高于A、B和D組（P<0.05）；聯合應用的優點得到進一步確認，且不良反應結果表明，臨床上應用依托考昔較安全。依托考昔聯合功能訓練可提高KOA患者臨床效果，可能與COX-2可調節炎性過程和中等強度的運動可降低T細胞比例有關。此外本研究結果顯示，A組、B組、C組治療后NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于治療前，且治療后C組的NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于A組、B組和D組（P<0.05）；NF-κB是一個與KOA有著密切關系的細胞內信號通路的關鍵蛋白，能夠抑制Ⅱ型膠原的表達，增加炎性、化學因子及MMP表達，調節由IL-1β的介導的MMP-1、MMP-3、MMP-13基因和蛋白[17-18]。有學者指出，臨床上治療KOA的藥物可能正是通過抑制NF-κB活性而起到的療效[19-20]。所以，通過抑制TNF-α和IL-1β等炎癥反應機制，即特異性抑制NF-κB信號通路，也可調節MMPs水平，從而使關節軟骨的降解得到減少，這可能成為治療KOA的潛在手段之一。

綜上所述，依托考昔聯合功能訓練治療膝骨性關節炎臨床療效顯著，可以改善患者疼痛以及關節運動功能，減少炎性因子表達水平，安全性可靠，其機制可能通過調控NF-κB信號通路相關蛋白的表達發揮作用。

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（收稿日期：2017-11-20）