培美曲塞治療多程治療后晚期肺腺癌療效分析

紀榮浪

福建中醫藥大學附屬廈門第三醫院腫瘤科，福建廈門 361100

肺癌發病率逐年上升，并居全球人類癌癥死亡首位。其中非小細胞肺癌約占總肺癌75%～80%，確診多已晚期，中位生存期僅10個月[1-3]。對于晚期復發性肺腺癌，可選藥物更少。多靶點抗葉酸化療藥物培美曲塞（pemetrexed）自2004年8月經FDA批準用于晚期NSCLC二線治療以來，顯示良好療效，已逐漸成為晚期/轉移性非鱗癌NSCLC的一二線治療[4]。該院2013年1月—2016年12月應用培美曲塞單藥化療方案（Pemetrexed as single agent）或聯合鉑類藥物方案（Pemetrexed platinum-based regimen）治療168例多程治療失敗晚期復發性肺腺癌，取得一定近期療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①經組織學或細胞學確診，并經多程治療 （化療2個方案以上）失敗的晚期復發性肺腺癌患者；②有可測量的臨床觀察指標，肝腎功能及血象正常，近4周內未做過其他抗腫瘤治療；③ECOG評分≤1分；④培美曲塞單藥/聯合方案1個周期或以上評價療效（1～6個周期）。患者或者家屬簽署知情同意書，同時該次研究流程經過倫理委員會批準。排除標準：化療結束后未能進行腫瘤相關影像學檢查評價療效。

整群福建中醫藥大學附屬廈門第三醫院收治晚期復發性肺腺癌患者168例給予培美曲塞單藥/聯合化療，其中33例化療后未行影像復查（其中27例化療1周期，5例化療2周期，1例化療4周期），故予剔除。最終符合條件者135例：男70例，女65例；年齡28～76歲，平均年齡（54.13±10.94）歲。既往接受2個化療方案者68例，3個方案者43例，4個及以上方案者24例。

1.2 化療方案

單藥方案：培美曲塞（國藥準字 H20090135）500 mg/m2iv，第1天，每3周為1個周期。聯合方案：培美曲塞500 mg/m2+洛鉑35 mg/m2（國藥準字：H20080359）（或奧沙利鉑 130 mg/m2）（國藥準字：H20000337） 第 1天，每3周為1個周期。培美曲塞治療前1周開始，口服補充葉酸（國藥準字：H20044918）400 μg/d，直至治療結束；肌肉注射維生素B121 mg，每9周重復1次，直至最后1個治療周期結束后3周。用藥前1 d、當天和第2天口服地塞米松（國藥準字：H35020317）3.75 mg，2次/d。

1.3 評價標準

根據RECIST1.1標準評價療效，分為：CR(完全緩解)，PR(部分緩解)，SD(疾病穩定)，PD(疾病進展)。 CR+PR=ORR為總反應率，CR+PR+SD=DCR為疾病控制率[5]。不良反應按WHO化療藥物毒性反應分級標準判定為0～Ⅳ度。

1.4 統計方法

應用SPSS 15.0統計學軟件分析數據：組間比較計數資料采用Pearson χ2檢驗，計量資料采用成組t檢驗；化療周期數與RECIST應答關系采用Kendall相關檢驗；療效預測因素采用多項Logistic回歸分析，檢驗水準均為雙側α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

單藥組81例：男性45例，女性36例；平均年齡（56.28±11.28）歲。 聯合組 54例：男性 25例，女性 29例；平均年齡（50.91±9.65）歲。單藥組年齡高于聯合組（P=0.005），而性別構成差異無統計學意義（P=0.292）。

2.2 近期療效

單藥組PR17例，SD38例，PD26例；聯合組PR14例，SD24例，PD16例，兩組均無CR病例。單藥組與聯合組在 ORR 分別為 21.0%、25.9%（P=0.157 2），DCR 分別為67.9%、70.4%（P=0.761 4），兩組差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 培美曲塞單藥方案與聯合方案對于晚期復發性肺腺癌療效比較

2.3 療效影響因素分析

Kendall相關分析顯示化療周期數與腫瘤應答有關，化療周期越多，療效越好（tau-b=-0.392,P=0.000）。多因素分析（多項Logistic回歸分析）顯示性別、年齡、化療方案、化療周期中，只化療周期與療效相關 （χ2=38.66，P=0.000），與單因素分析一致。

2.4 不良反應

不良反應以骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應常見，均在Ⅰ～Ⅱ度。單藥組與聯合組在造血系統毒性與非造血系統毒性比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 培美曲塞單藥/聯合方案治療晚期復發性肺腺癌不良反應觀察[n（%）]

3 討論

作為新一代抗代謝藥物，培美曲塞與甲氨蝶呤氟尿嘧啶等經典抗代謝藥物抗癌機理相似，均作用于葉酸依賴性代謝途徑，但與后兩者的單一靶點不同，培美曲塞為多靶點抗葉酸藥物，能夠明顯抑制葉酸依賴性輔酶包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）與甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARFT）的活性，對氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基轉移酶（AICARFT）也有一定的抑制作用。通過對嘌呤胸腺嘧啶核苷生物合成路徑關鍵酶的多靶點抑制，培美曲塞使其合成減少，從而影響腫瘤細胞DNA合成，抑制細胞增殖。因其抗癌活性強，不易耐藥，且與其他抗葉酸類藥物也無交叉耐藥，培美曲塞臨床應用日益廣泛。2011年美國臨床癌癥學會修正Ⅳ期非小細胞肺癌化療指南并推薦如下[6]：①一線化療：鉑類聯合三代細胞藥物培美曲塞可望延長生存（A4）；對于非鱗癌非小細胞肺癌患者，一線細胞毒藥物化療4周期后腫瘤穩定或有應答，立即給予培美曲塞單藥化療（A6）。②二線化療：培美曲塞可用于鉑類一線化療期間/后進展的晚期NSCLC且PS良好患者（B1）。

該研究病例均為多程治療后失敗肺腺癌患者，分期較晚，故無論培美曲塞單藥抑或聯合鉑類化療方案，總應答率均低于30%，但疾病控制率較高，療效肯定。JMEI7Ⅲ期多中心隨機對照臨床研究顯示培美曲塞單藥二線治療晚期非小細胞肺癌總有效率僅有9.1%，低于該研究結果，分析原因考慮如下：①該研究剔除病例中，多因化療1周期后自覺無效（咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛等癥狀未見改善）即予中斷，可能存在選擇偏倚；②鑒于培美曲塞對于非鱗癌非小細胞肺癌療效好于肺鱗癌[7-9]，在該研究中化療對象均為肺腺癌患者，而JMEI研究中肺腺癌只占54.4%，致使兩研究ORR差異顯著。在韓金娣等[10]專家的研究中，對培美曲塞的效果予以分析，結果數據顯示，48例患者PFS為5個月，1年的生存率達到70%。這也證實和該文數據的相似性。

與文獻報道相仿[1]，該研究發現培美曲塞毒副反應輕微，僅為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、胃腸道反應或肝腎功能損害，兩組均無治療相關性中斷病例[11-12]，提示培美曲塞的良好耐受性[13]。

該研究RECIST腫瘤應答預測因素研究結果如下：單因素及多因素分析發現化療周期與療效正性相關，提示化療1個周期后腫瘤即使暫無應答，可不急于停藥，繼續原方案有望出現緩解。腫瘤化療效差原因眾多，腫瘤耐藥最為重要，故藥物基因學已成為近年腫瘤化療療效預測研究熱點。就培美曲塞耐藥而言，目前認為腫瘤組織胸苷酸合成酶（TS）表達水平與化療敏感呈負相關，可作為預測肺腺癌療效的獨立指標[9]。

綜上所述，培美曲塞單藥或聯合鉑類藥物治療多程治療失敗晚期肺腺癌患者，療效肯定，毒性較小。隨著化療敏感研究進一步深入，個體化治療將使更多晚期肺腺癌患者受益于培美曲塞。

[1]曾贅，夏國豪，蔣峰.培美曲塞聯合順鉑／卡鉑一線治療Ⅲb／Ⅳ期肺腺癌臨床分析[J].同濟大學學報，2012，33(1):88-93.

[2]王露，王耀輝，劉春樣，等.非小細胞肺癌分子標志物EML4-ALK的研究進展[J].中華病理學雜志，2011，40(11):788-790.

[3]王治寬,胡毅,趙宏,等.晚期肺腺癌胸苷酸合成酶和培美曲塞療效分析[J].南方醫科大學學報，2010，35(5):978-980.

[4]Ricciardi S,Tomao S,de Marinis F.Pemetrexed as first-line therapy for non-squamous non-small cell lung cancer[J].Ther Clin Risk Manag，2009（5）:781-787.

[5]Li R,Sun L,Wang J,et al.Pemetrexed versus docetaxel in second line non-small-cell lung cancer:Results and subsets analyses of a multi-center,randomized,exploratory trial in Chinese patients[J].Pulm Pharmacol Ther，2012，3.

[6] Azzoli CG,Temin S,Aliff T,et al.American Society of Clinical Oncology.2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol，2011，29(28):3825-3831.

[7]Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al.Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-celllung cancer previously treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol，2004，22(9):1589-1597.

[8] Zhang D,Ceppi P,Volante M,etal.Squamouscell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase[J].Cancer，2006，107(7):1589-1596.

[9]Ochi N,Takigawa N,Tanimoto Y,et al.Establishment of pemetrexed-resistant non-small cell lung cancer cell lines[J].Cancer Lett.2011，309(2):228-235.

[10]韓金娣,方健,聶鋆,等.培美曲塞治療晚期肺腺癌的療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2011(21):1722-1724.

[11]鄧文霞,汪金云.培美曲塞聯合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床觀察[J].實用癌癥雜志,2014(12):1589-1591.

[12]高爾云,李敏,陳麗瓊,等.培美曲塞聯合洛鉑治療晚期肺腺癌92例臨床觀察[J].現代腫瘤醫學,2016(6):899-902.

[13]盧宏麗,盧宏霞.培美曲塞聯合順鉑治療晚期肺腺癌的療效觀察[J].中國藥物與臨床,2017(10):1500-1502.