解毒消瘰方佐治非霍奇金淋巴瘤療效觀察*

張 宇 錢麗麗 許曉娜 胡萍萍 王堯坤 沈建平#

1 浙江省中醫(yī)院 浙江 杭州 310006 2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 浙江 杭州 310053 3 浙江省紹興第二醫(yī)院 浙江 紹興 312000

1 臨床資料

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理活檢證實(shí)為惡性淋巴瘤的初治患者，按2008年WHO淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，按Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)分期，按IPI評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度[2]，性別不限，年齡18～75歲，患者預(yù)計(jì)生存期≥

3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病、精神病患者；②有嚴(yán)重不可控制的感染、出血等癥狀的患者；③妊娠或哺乳期婦女，對(duì)本試驗(yàn)處方組成過敏者。

1.2 一般資料：60例患者按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組及對(duì)照組各30例。治療組男15例，女15例，中位年齡42（19～73）歲；對(duì)照組男18例，女12例，中位年齡43（25～75）歲。病理分型：治療組：濾泡型5例、彌漫大B型21例、套細(xì)胞型3例、伯基特型1例；對(duì)照組：濾泡型4例、彌漫大B型23例、套細(xì)胞型2例、伯基特型1例。Ann Arbor分期：治療組：I期5例、II期10例、III期8例、IV期7例；對(duì)照組：I期6例、II期11例、III期7例、IV期6例。按IPI評(píng)分：治療組：低危組8例、中低危組13例、中高危組5例、高危組4例；對(duì)照組：低危組5例、中低危組10例、中高危組8例、高危組7例。兩組在性別、年齡、分期、危險(xiǎn)度等方面比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：根據(jù)2016NCCN指南選擇不同病理類型非霍奇金淋巴瘤的化療方案，連續(xù)進(jìn)行4個(gè)療程[2]。

2.2 治療組：對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合解毒消瘰方，藥物：蛇六谷、藤梨根、前胡、蛇莓各12g，紫菀、桔梗各9g，半枝蓮、茯苓、白術(shù)、山海螺各15g。兼往來寒熱肝膽有熱者，加柴胡、丹皮各10g，炒梔子6g；胸脅滿痛氣郁重者，加青皮10g，厚樸6g；倦怠乏力正氣虧虛者，加炙黃芪15g、生曬參6g；潮熱盜汗陰虧者，加麥冬、沙參各12g。每日1劑，早晚分服，3周為1個(gè)療程，連續(xù)服用4個(gè)療程。

2.3 支持治療：治療期間若中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子（75μg，惠爾血，日本麒麟鯤鵬）5～10μg/kg皮下注射，每日1次直至中性粒細(xì)胞＞1×109/L；治療期間有粒缺和/或發(fā)熱患者，預(yù)防性或根據(jù)藥敏試驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療；化療期間常規(guī)給予止吐處理。

3 療效觀察

3.1 近期療效：參照Lugano淋巴瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]。完全緩解（CR）：腫瘤消失并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：腫塊縮小＞50%，并維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：腫塊縮小＜50%或增大＜25%，無新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：腫塊增大＞25%或有新病灶出現(xiàn)。

3.2 生活質(zhì)量：根據(jù)KPS評(píng)分評(píng)估[4]，以治療后較治療前增加＞10分為提高，減少＞10分為下降，變化＜10分為穩(wěn)定。

3.3 不良反應(yīng)：按WHO抗癌癥藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為I～I(xiàn)V度[5]。

3.4 結(jié)果：分述如下。

3.4.1 近期療效：治療組CR 19例，PR 7例，SD 2例，PD 2例，總緩解率86.67%；對(duì)照組CR 19例，PR 6例，SD 1例，PD 4例，總緩解率83.33%。兩組總緩解率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3.4.2 生活質(zhì)量：治療組生活質(zhì)量提高17例，穩(wěn)定7例，下降6例，總穩(wěn)定率80%；對(duì)照組提高13例，穩(wěn)定9例，下降8例，總穩(wěn)定率73.33%。兩組總穩(wěn)定率比較，無顯著性差異（P＞0.05）。

3.4.3 不良反應(yīng)：經(jīng)卡方檢驗(yàn)，治療組總的白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、口腔黏膜潰瘍的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)；組間不同程度不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)行秩和檢驗(yàn)，治療組Ⅰ度、Ⅱ度白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、口腔黏膜潰瘍的發(fā)生例數(shù)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），Ⅲ度、Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)在兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示治療組對(duì)Ⅰ度、Ⅱ度不良反應(yīng)有明顯的降低作用。詳見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

4 體會(huì)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生是在病毒、細(xì)菌感染、免疫抑制、環(huán)境污染、遺傳等因素綜合作用下，淋巴細(xì)胞缺少自身調(diào)控并產(chǎn)生無限增殖[6]，進(jìn)而導(dǎo)致疾病，可能與核因子κB、程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）等通路相關(guān)[7-8]。非霍奇金淋巴瘤通常以局部淋巴結(jié)腫大為特征，一般可歸屬于中醫(yī)學(xué)“石疽”“惡核”“痰核”等范疇。筆者認(rèn)為正氣不足是淋巴瘤發(fā)病的根本，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”“正氣不足而后邪氣踞之”；而“毒”是淋巴瘤發(fā)病的重要病因。毒有內(nèi)外之別，外毒指外感之“疫毒”“溫毒”等；內(nèi)毒則是因臟腑功能紊亂、氣血陰陽失調(diào)而產(chǎn)生的“痰毒”“瘀毒”“火毒”等。由此創(chuàng)立了“解毒消瘰方”，方中半枝蓮、藤梨根清熱解外來邪毒；蛇六谷、紫菀、辛溫化痰消瘰以解“痰毒”；桔梗、前胡、蛇莓理氣消滯散瘀以解“瘀毒”；山海螺益氣養(yǎng)陰、滋陰降火以解“火毒”，茯苓、白術(shù)扶助正氣。綜合整方，以解外感邪毒、內(nèi)存痰毒、瘀毒、火毒為要，同時(shí)兼顧扶助正氣，消瘰解毒，疾病得愈。

本次臨床觀察結(jié)果表明，中藥聯(lián)合常規(guī)治療在總緩解率、總穩(wěn)定率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與中藥發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的起效時(shí)間較長，筆者所設(shè)置的觀察終點(diǎn)時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)。但治療組的化療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，這有助于患者提高依從性，并按照規(guī)定時(shí)間完成后續(xù)療程，從而可能有益于延長總體生存時(shí)間。總體反應(yīng)和總體穩(wěn)定率為相對(duì)宏觀指標(biāo)，后續(xù)筆者將篩選非霍奇金淋巴瘤相對(duì)特異性理化指標(biāo)，希望能找到該方治療本病有效的確實(shí)證據(jù)，同時(shí)為后續(xù)該方治療機(jī)理的探索提供啟發(fā)。

5 參考文獻(xiàn)

[1]Friedberg Jonathan W.How I treat double-hit lymphoma[J].Blood,2017,130(5)：590-596.

[2]Lynch Ryan C,Gratzinger Dita,Advani Ranjana H.Clinical Impact of the 2016 Update to the WHO Lymphoma Classification[J].Curr Treat Options Oncol,2017,18(7)：45.

[3]Cheson Bruce D.Staging and response assessment in lymphomas：the new Lugano classification[J].Chin Clin Oncol,2015,4(1)：5.

[4]Ferreira.Performance of Patient-Generated Subjective Global Assessment(PG-SGA)in Patients With Advanced Cancer in Palliative Care[J].Nutr Clin Pract,2017,32(5)：675-681.

[5]黃信孚，林本耀.現(xiàn)代腫瘤學(xué)診療手冊(cè)[M].北京：北京醫(yī)科大學(xué)、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1995：278-282，484-487，507.

[6]Ni L,Ma CJ,Zhang Y,et al.PD-1 modulates regulatory T cells and sup-presses T-cell responses in HCV-associated lymphoma[J].ImmunolCell Biol,2011,89(4)：535-539.

[7]Martinez-DelgadoB,CuadrosM,HonradoE,etal.Differential expressionof NF-kappa B pathway genes among peripheral T-cell lymphomas[J].Leukemia,2005,19(12)：2254-2263.

[8]Yao ZQ,Ni L,Zhang Y,et al.Differential Regulation of T and B lympho-cytes by PD-1 and SOCS 1-signaling in Hepatitis C Virus-associat-ed non-Hodgkin's Lymphoma[J].Immunol Invest,2011,40(3)：243-264.