慢性髓性白血病患者酪氨酸激酶抑制劑治療依從性的研究進(jìn)展

閆苒 陳詩(shī)或 龐雨晴 劉郁葉

【摘要】患者的依從性是指患者對(duì)醫(yī)護(hù)人員提出建議的行為遵從程度。慢性髓性白血病（chronicmyelogenousloukemia，CML）是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。臨床上常用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinase inhibitor，TKI）來(lái)治療CML，能取得良好的療效，而患者依從性差引發(fā)的非疾病因素造成了CML未能達(dá)到預(yù)期療效和預(yù)后，同時(shí)也會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。本文結(jié)合最近相關(guān)研究，將從依從性影響因素、評(píng)價(jià)方法、療效影響及干預(yù)措施幾個(gè)方面來(lái)探討患者依從性與慢性粒細(xì)胞白血病療效的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】慢性隨性白血病；酪氨酸酸激酶抑制劑；依從性

1 慢性髓性白血病（C札）與依從性

慢性髓性白血病（CML）占成人白血病的15%，發(fā)病率每年1/10萬(wàn)。95%CML患者骨髓中可找到ph染色體，即t（9：22）（q34：q11），ph染色體中可檢測(cè)到BCR/ABL融合基因，該基因翻譯為具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，最終活化癌基因?qū)е录?xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI，如伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等）是治療慢性粒細(xì)胞白血病的主要手段。然而TIK類藥物副作用較大，并且需要CML患者具有良好依從性，才能達(dá)到預(yù)期療效。患者依從性差造成了CML未能達(dá)到預(yù)期療效和預(yù)后，同時(shí)也會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

2 患者服藥依從性的影響因素

2.1 經(jīng)濟(jì)因素與社會(huì)支持

既往研究表明，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位越低，患者依從性越差Ⅲ。也有研究報(bào)道，入給予經(jīng)濟(jì)支持，患者不必考慮經(jīng)濟(jì)因素，絕大多數(shù)患者愿意接受藥物治療并尊醫(yī)囑用藥嘲。經(jīng)濟(jì)條件不足，難以支付長(zhǎng)期規(guī)律服用TKI類藥物所需費(fèi)用，從而導(dǎo)致臨床治療效果不佳。

2.2 藥物不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)也是影響口服TKI藥物依從性的重要因素。TKI藥物的不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性、非血液學(xué)毒性（皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、水鈉潴留、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等）。黃林等例研究中多因素分析表明，3-4級(jí)血液學(xué)毒性是依從性差的獨(dú)立影響因素（P<0.001，OR=33.8）。非血液學(xué)毒性可通過(guò)患者自我耐受、患教、家屬監(jiān)督等方式堅(jiān)持服藥，而血液學(xué)毒性則因?qū)ι尜|(zhì)量影響較大甚至威脅生命而被迫停藥。

2.3 隨訪與患教

我國(guó)現(xiàn)應(yīng)用的治療CML的TKI類藥物（伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等）主要以口服藥物形式存在，大多數(shù)CML患者選擇在門(mén)診取藥，家中服藥，缺乏醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)與監(jiān)督，很容易造成停服、漏服藥物及未按時(shí)進(jìn)行基因和染色體檢測(cè)。

2.4 受教程度與心理因素

李珍等[4]研究表明，受教育程度低（B=0.457，P=0.018）影響患者12個(gè)月時(shí)CCyR率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。受教育程度高的患者對(duì)疾病有正確的認(rèn)識(shí)，對(duì)所服藥物必要性有深層的理解，也能意識(shí)到定期隨訪的必要性。

3 依從性的評(píng)價(jià)方法

3.1 藥物濃度法

通過(guò)測(cè)定藥物或其代謝產(chǎn)物在血液或尿液中的濃度來(lái)判定患者近期是否服用了藥物，較為客觀，但個(gè)體差異大，價(jià)格昂貴且不夠方便快捷，患者不易接受。

3.2 調(diào)查問(wèn)卷

問(wèn)卷調(diào)查法較為快捷，且容易被患者接受。其中計(jì)算藥物持有率（MPR，medication possession ratio），被研究人員及患者廣泛認(rèn)可。MPR即（兩次用藥間期計(jì)劃用藥天數(shù)/實(shí)際用藥天數(shù)），可通過(guò)患者自我報(bào)告，調(diào)查者回訪計(jì)算的方式來(lái)評(píng)價(jià)，此方法簡(jiǎn)單、實(shí)用，且能較準(zhǔn)確評(píng)估患者服藥依從性，缺點(diǎn)是易受患者主觀因素影響。

3.3 BCR-ABL基因檢測(cè)

CML服用TKI類藥物患者，需要在服藥第3、6、12個(gè)月復(fù)查BCR-ABL融合基因、染色體核型檢測(cè)[5]，以評(píng)估療效、評(píng)價(jià)預(yù)后及是否需進(jìn)行2代TKI藥物轉(zhuǎn)換。通過(guò)BCR-ABL基因的拷貝數(shù)和Ph染色體是否轉(zhuǎn)陰，不但能評(píng)估出患者有無(wú)規(guī)律服藥，還能評(píng)估療效及判斷預(yù)后。

4 療效影響

有研究表明，CML患者依從性差影響TKI類藥物最佳療效，造成疾病進(jìn)展、不能達(dá)到長(zhǎng)期良好預(yù)后，使病死率增加。莊琳[6]等在對(duì)104例CML患者臨床療效及影響因素分析中表明，依從性不佳可影響伊馬替尼療效。格列衛(wèi)國(guó)際患者援助項(xiàng)目（GIPAP）研究[12]表明，CML患者依從性差與PFS顯著相關(guān)（HR1.6；P=0.048），依從性好組與依從性差組5年P(guān)FS分別為76.7%和59，8%（P=0.011）。

5 干預(yù)措施

患者依從性對(duì)CML治療和預(yù)后有至關(guān)重要的意義，如何提高患者的依從性顯得至關(guān)重要。基于惡性病、慢性病患者對(duì)康復(fù)抱有希望，適時(shí)對(duì)CML患者進(jìn)行干預(yù)，有望提高患者依從性，從而使CML患者能夠達(dá)到預(yù)期預(yù)后。可采用復(fù)查、定期隨訪、患者教育、服藥提醒等方法進(jìn)行干預(yù)，還可開(kāi)設(shè)CML口服藥門(mén)診，采取定期隨訪、定期取藥、基因檢測(cè)、不良反應(yīng)管理、定期患教等相應(yīng)措施系統(tǒng)性地提高患者依從性。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可通過(guò)開(kāi)展醫(yī)患交流會(huì)、建立醫(yī)患溝通電子網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)等方式來(lái)提高依從性。社會(huì)保險(xiǎn)及慈善機(jī)構(gòu)等社會(huì)支持能夠幫助經(jīng)濟(jì)困難患者，避免因經(jīng)濟(jì)因素停藥，從而提高依從性。

6 小結(jié)

患者依從性對(duì)CML治療和預(yù)后有至關(guān)重要的意義，用藥依從性直接影響到療效和預(yù)后。依從性差已經(jīng)嚴(yán)重影響到慢性粒細(xì)胞白血病的正常治療、期望預(yù)后和期望生存率。良好的依從性可提高CML患者的長(zhǎng)期生存率，使惡性血液疾病轉(zhuǎn)化為慢性病而獲長(zhǎng)期生存，而差的依從性則導(dǎo)致疾病進(jìn)展、耐藥基因形成、生存率降低、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重以及醫(yī)療資源浪費(fèi)。對(duì)服藥患者進(jìn)行門(mén)診管理、定期患教、擴(kuò)大社會(huì)宣傳、加大慈善救助，以提高患者依從性，最終達(dá)到預(yù)期療效及預(yù)后，提高總體生存率。

參考文獻(xiàn)

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[3]黃林.慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者伊馬替尼治療依從性研究[J].

[4]李珍.張龔莉.周健.河南省慢性髓性白血病患者伊馬替尼治療依從性觀察及其對(duì)12個(gè)月時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的影響[J].中華血液學(xué)雜志2016，37（07）.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì).中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南（2013年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2013，34（05）：464-470.

[6]莊琳.趙騰.史雪等.伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病患者的臨床療效及療效影響因素分析[J].山東醫(yī)藥，2012，52（45）.