不同方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化及其臨床意義

譚晶波* 宋艷利 程 林 張宏偉

（大連市第三人民醫院乳腺外科，遼寧 大連 116033）

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤。因經濟、文化等因素影響，很大一部分女性就醫時已處于局部晚期。NCT因可降低腫瘤的臨床分期、減小原發灶及微小轉移灶、了解藥物敏感性，提高綜合療效等因素而應用于乳腺癌。Ki-67、HER-2的表達被認為與細胞增殖有關。本文通過分析123例局部晚期乳腺癌患者的臨床資料，探討Ki-67、HER-2與不同方案NCT的療效關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年1月至2016年4月于我院治療的123例Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者。化療前經粗針穿刺取得病理和免疫組化結果。病理分型浸潤性導管癌98例，浸潤性小葉癌19例，其他特殊類型乳腺癌6例；入組患者中位年齡為46歲（28～68歲）；ECOG評分為0～2分。123例患者均未發現遠處轉移；NCT前未進行抗腫瘤治療；無器官移植或重要臟器功能障礙病史。

1.2 NCT方案及手術方式：59例患者采用ET方案：表柔比星75 mg/m2，d1靜脈滴注；多西他賽75 mg/m2，d1靜脈滴注。64例患者采用CE續貫T方案：CTX：500 mg/m2，d1靜脈滴注；表柔比星75 mg/m2，d1靜脈滴注；四周期后序貫多西他賽100 mg/m2，d1靜脈滴注。每21 d重復1次，共經4～8個周期化療后手術，若術前已完成所有周期化療，則術后不再給予化療。患者在NCT結束后2周內接受手術治療，其中90例患者接受改良根治術，33例患者接受保乳術。

1.3 免疫組化判定判定標準：化療前粗針穿刺活檢標本由本院病理科采用全自動免疫組化機進行檢測。HER2判定標準：IHC 3+為陽性，0～1+為陰性，2+進行FISH檢測，FISH基因拷貝數擴增＞2.2被認定為陽性。Ki67判定：陽性細胞指細胞核染色為淡黃至棕黃色，于400倍光鏡下檢查，隨機選擇10個視野，每個視野計數500個細胞，計算Ki67陽性細胞數占總細胞數的比例。本研究定義Ki67 指數＜20%為低表達，Ki67指數≥20%為高表達。pCR定義：術后乳腺組織中未發現浸潤性癌細胞，或僅殘存原位癌成分，且腋窩轉移性淋巴結病變完全消失。

1.4 統計學方法：采用SPSS15.0軟件進行統計，采用χ2檢驗，P＜0.05有統計學意義。

2 結 果

2.1 ET方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化與療效關系：ET方案新輔助化療前Ki-67的高表達率為66.10%（39/59），低表達率為33.90%（20/59）；化療后Ki-67的高表達率為15.25%（9/59），低表達率為84.75%（50/59），ET方案新輔助化療可顯著降低Ki-67的陽性表達率（P＜0.05）。Ki-67高表達組pCR率17.95%（7/39）優于Ki-67低表達組 0%（0/20）；化療前HER-2陽性表達率為44.07%（26/59），化療后陽性表達率為35.60%（21/59），差異無統計學意義。見表1。

表1 ET方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化與化療療效的關系

2.2 CE序貫T方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化與療效關系：CE續貫T方案新輔助化療前Ki-67的高表達率為60.94%（39/64），低表達率為39.06%（25/64）；化療后Ki-67的高表達率為12.50%（8/64），低表達率為87.50%（56/64），CE續貫T方案新輔助化療可顯著降低Ki-67的陽性表達率（P＜0.05）。Ki-67高表達組pCR率15.38%（6/39）優于Ki-67低表達組0%（0/25）；化療前HER-2陽性表達率為43.75%（28/64），化療后陽性表達率為37.5%（24/64）。差異無統計學意義。見表2。

表2 CE續貫T方案新輔助化療前后Ki-67、HER-2變化與療效的關系

2.3 ET方案與CE續貫T方案毒性及療效比較：ET方案及CE序貫T方案主要不良反應是骨髓抑制及惡心嘔吐兩方面，且ET方案強于CE續貫T方案，差異有統計學意義。但在療效方面二者無統計學差異。肝功能異常多為輕度，腎毒性、心臟毒性和神經毒性不明顯。經地塞米松口服預防過敏反應后二者均無過敏反應發生。無治療相關死亡病例發生。見表3。

表3 ET方案與CE續貫T方案毒性及療效比較

2.4 Ki67下降組pCR率比較：123例患者化療后Ki-67表達下降率達78.20%，下降組pCR率21.31% (13/61) 優于未下降組 0% (0/17) ；見表4。

表4 Ki67下降組pCR率比較

3 討 論

目前認為乳腺癌是一全身性疾病，乳腺癌確診時5%～15%已有遠處器官轉移，50%～60%可能潛在微小轉移[1]。NSABPB-18研究發現新輔助化療后達到pCR的患者比未達pCR的患者具有更高的OS和DFS率[2]，因此新輔助化療后達到pCR被認為是評價患者預后的重要的指標。目前乳腺癌一線治療最常用蒽環類及紫杉類藥物。研究表明，含有蒽環類藥物的方案對Ⅲ期乳腺癌患者的pCR率可達3.5%～7.1%，蒽環類基礎上加紫杉醇類能提高率pCR6%～16%[3]。本研究提示無論ET方案還是CE序貫T方案pCR率與此相一致，二者無統計學差異。兩種方案的毒性主要集中在骨髓抑制及惡心嘔吐，但ET方案強于CE續貫T方案。故續貫方案較ET方案耐受性更好，易于被患者接受。

Ki67是一種細胞核內分裂增殖相關蛋白，與乳腺癌的發生、發展、細胞周期調節機制以及細胞凋亡有密切聯系。在細胞周期S、G1、G2、M期均有表達，G0期缺如，其半衰期短暫，常作為腫瘤細胞增殖活性的可靠標記[4]。Klintman 等[5]研究證實Ki-67的表達陽性率隨臨床分期升高而升高，說明腫瘤細胞增殖活性越強、惡性程度越高。化學藥物是通過干擾細胞增殖起作用的，生長分數越高的腫瘤細胞化療越敏感。本研究表明，Ki-67高表達組患者經新輔助化療pCR率高，對化療更敏感。新輔助化療后Ki67下降組出現更高的pCR率。衛燕等回顧分析143例新輔助化療乳腺癌臨床資料，以Ki67表達水平＞25%為高表達，觀察到其與病理緩解之間有線性趨勢[6]。

HER-2是屬于表皮生長因子受體家族的一員，是維持正常細胞調節、細胞增殖和分化的重要介質，其激活后具有腫瘤轉化活性，與乳腺癌等多種腫瘤發生發展、藥物抵抗等密切相關，其過度表達預示乳腺癌預后不良。本研究經新輔助化療后HER-2與療效無統計學差異，與Bao H等研究結果一致。提示對HER-2陽性表達的乳腺癌患者，應及早聯合曲妥珠單抗分子靶向治療是至關重要。Perou等證實靶向治療聯合化療可降低HER-2陽性表達的乳腺癌患者的復發及轉移[7]。但劉釗等研究認為Her-2陽性是預測pCR的獨立變量[8]。本研究因病例數較少，尚需進一步研究。

本研究通過觀察經ET方案及CE續貫T方案進行新輔助化療的123例乳腺癌患者，化療前后Ki-67、HER-2變化，發現Ki67高表達者療效明顯強于低表達者，Ki67下降組伴隨著高pCR率。但HER-2新輔助化療前后無明顯變化，則強調了靶向治療的重要性。ET方案雖與CE續貫T方案具有相同的療效，但其不良反應明顯強于后者，故后者具有更好的臨床耐受性。目前關于Ki67、Her-2預測價值意見不一，由于本組例數有限，還需要更多病例及更有效的方法進行驗證。

[1] 李樹玲.乳腺腫瘤學[M].北京:科學技術文獻出版社,2000:379-343.

[2] Kong X,Moran MS,zhang N,et al:Meta analysis confirms achieving pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy predicts favourable prognosis for breast cancer patients[J]. Eur J Caner,2011,47:2084-2090.

[3] Shinizu C,Aidom Kouno T.Current trends and controversies over pre-operative chemotherapy for women with operable breast cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2007,37(1):1-8.

[4] Tancher S,Rudas M,Mader RM,et al.Doweneed HER2/neu testing for all patients with primary breast carcinoma[J].Cancer,2003,98(12):2547-2553.

[5] Klintman M,Bendahl PO,Grabau D,et al. The prognostic value of Ki67 is dependent on estrogen receptor status and histological grade in premennopausal patients with node-negative breast[J].Modern Pathology,2010,23(2):251-259.

[6] 衛燕,李金峰,王天峰,等.激素受體和Ki67的表達與乳腺癌蒽環類新輔助化療療效的相關性[J].北京大學學報(醫學版),2007,39(5):481-483.

[7] Perou CM. Molecular stratification of triple-negative breast cancer[J].Oncologist,2011,16(S):61-70.

[8] 劉釗,尉承澤.乳腺癌新輔助化療療效與臨床特征的相關性研究[J].軍事醫學,2013,37(9):700-703.