尼可地爾對冠狀動脈慢血流患者心室復極化的影響

楊 珂* 廉哲勛 劉小儒 李夢婉 譚 凱

（1 青島大學，山東 青島 266071；2 青島大學附屬醫院心內科， 山東 青島 266003）

冠狀動脈慢血流現象（coronary slow flow phenomenon，CSF）最初由Tambe等[1]提出，是指除外冠狀動脈大血管疾病、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病（先心病）、結締組織疾病等相關因素，在冠狀動脈造影下，沒有明顯病變的冠狀動脈血管，對比劑充盈血管遠端緩慢的現象。CSF的發病機制尚不完全清楚，可能是多種混雜因素引起的系統性血管紊亂的一部分。研究認為冠狀動脈解剖因素及微血管病變、細胞內皮功能紊亂、亞臨床的動脈粥樣硬化、慢性炎癥、神經體液功能紊亂、血小板功能及其他血液成分異常、遺傳變異等因素與慢血流有關[2-3]。慢血流可導致房性或室性心律失常，有研究證明T波峰末間期（Tp-e）、QT間期、校正后的QT間期（QTc）、T波峰末間期與QT間期比值（Tp-e/QT）、T波峰末間期與校正后的QT比值（Tp-e/QTc）作為心室復極化指標在慢血流患者顯著延長，這可能與心肌微循環水平缺血和（或）心臟自律性改變有關[4]。

尼可地爾作為新型抗心肌缺血藥物，既具有硝酸酯類作用又具有ATP敏感性鉀離子通道開放劑作用，明顯改善心肌缺血、縮短動作電位，還可改善患者心臟交感神經活動。因此尼可地爾除具有改善心肌缺血外，還可能具有預防慢血流患者心律失常的作用。本研究目的是觀察CSF對心室復極化指標的影響，以及探討CSF患者服用尼可地爾3個月后心室復極化指標的變化。

1 對象與方法

1.1 研究對象：選取青島大學附屬醫院2016年7月至2017年6月因心絞痛癥狀行冠狀動脈造影發現CSF現象的患者為共52例，隨機分為常規治療組（n=27）和尼可地爾組（n=25），并選取年齡、性別、心血管危險因素等匹配而冠狀動脈血流正常的45例患者為對照組。所有患者符合下列標準：①既往無心肌梗死病史；②既往無冠狀動脈介入手術史；③排除心肌病、瓣膜病、高血壓心臟病、先天性心臟病、心力衰竭、惡性腫瘤等；④左室射血分數＞55%；⑤冠狀動脈造影無冠狀動脈狹窄（直徑狹窄率＜30%）或擴張、冠狀動脈痙攣；⑥入院檢查心肌肌鈣蛋白T（cTnT）＜0.01 μg/L。

1.2 CSF評價：采用美國GE公司Innova3100數字化平板DSA系統檢查設備，選擇性冠狀動脈造影采用Judkins法，入路為橈動脈或股動脈途徑，將檢查證實冠狀動脈無狹窄，至少有1支冠狀動脈對比劑到達血管末端的時間大于3個心動周期的患者定義為CSF[5]。

1.3 心電圖評價：兩組分別于入院時取平臥位，平靜呼吸，行12導聯心電圖（10 mm/MV幅度和25 mm/s的速度）檢查。所有心電圖最終以電子版形式歸檔儲存，將心電圖下載后經Photoshop軟件擴大4倍后進一步測量各指標值。R-R間隔測量并計算心率，Tp-e是T波最高峰至T波終點的時間間隔，QT間期是指 QRS波群起點至T波終點的時間間隔，校正QT間期（QTc）通過Bazett[6]公式計算：QTc=QT/√R-R。

1.4 藥物干預：慢血流患者給予阿司匹林、他汀、β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑等藥物，在常規治療基礎上，尼可地爾組給予尼可地爾5 mg，每日3次口服治療3個月，治療后再行12導聯心電圖檢查。

1.5 數據分析：采用SPSS19.0統計軟件對數據進行統計學分析。計數資料組間比較采用卡方檢驗；各組計量資料均用均數土標準值表示，實驗組與對照組心電圖及血漿指標比較采取兩獨立樣本的t檢驗，尼可地爾治療前后指標比較差值符合正態分布的采用配對資料的t檢驗，差值不符合正態分布的采取配對資料的秩和檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 慢血流組與正常組相比

2.2.1 兩組一般資料比較：性別分布、年齡、體質量指數和心血管危險因素等方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2.2 兩組心電圖指標的比較：CSF組患者的心室復極化指標（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）較正常組明顯增加，指標差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料及心電圖指標比較（±s）

表1 兩組一般資料及心電圖指標比較（±s）

CSF組(n=52) 正常組(n=45) P值年齡(歲) 55.2±9.2 56.5±7.9 0.482性別(男/女) 30/22 25/20 0.832 BMI(kg/m2) 26.0±3.8 25.6±3.1 0.574吸煙(%) 20(38.5) 16(35.6) 0.768高血壓(%) 30(57.7) 24(53.3) 0.666收縮壓(mm Hg) 127±15 129±17 0.601舒張壓(mm Hg) 78±11 75±9 0.133糖尿病(%) 7(13.5) 8(17.8) 0.431空腹血糖(mmol/L) 5.3±0.8 5.5±1.3 0.195血脂異常(%) 19(36.5) 17(37.8) 0.900總膽固醇(mmol/L) 4.7±1.0 4.5±1.0 0.394三酰甘油(mmol/L) 1.4±0.9 1.5±1.7 0.749低密度脂蛋白(mmol/L) 2.4±1.0 2.4±0.8 0.789肌酐(μmol/L) 63.4±13.4 65.2±16.9 0.555血紅蛋白(g/L) 141.8±14.5 138.2±17.4 0.270射血分數(%) 59.9±5.4 61.1±1.5 0.157心率(次/分) 63.5±9.0 64.5±7.5 0.542 Tp-e(ms) 115.5±15.6 99.0±18.2 0.000 QT(ms) 428.2±31.8 409.7±24.7 0.002 QTc(ms) 438.3±29.6 423.6±27.3 0.013 Tp-e/QT 0.271±0.039 0.241±0.042 0.000 Tp-e/QTc 0.265±0.038 0.234±0.042 0.000

2.2 慢血流組（尼可地爾組+常規治療組）治療前后相比

2.2.1 兩組一般資料比較：性別分布、年齡、體質量指數和心血管危險因素等方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2.2 治療前后心電圖指標的比較：治療前，心室復極化指標在尼可地爾組與常規治療組的差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。經治療后，尼可地爾組心室復極化指標（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）較前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），且指標趨于正常，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3、4；常規治療組心室復極化指標較前無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3；尼可地爾組與常規治療組相比心室復極化指標差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 尼可地爾組與常規治療組一般資料及心電圖指標比較（±s）

表2 尼可地爾組與常規治療組一般資料及心電圖指標比較（±s）

尼可地爾組(n=25)常規治療組(n=27) P值年齡(歲) 56.3±10.3 54.2±8.0 0.415性別(男/女) 14/11 16/11 0.812 BMI(kg/m2) 25.9±4.2 26.2±3.5 0.803吸煙(%) 7(28) 13(48.1) 0.136高血壓(%) 14(56) 16(59.3) 0.812收縮壓(mm Hg) 129±16 126±14 0.363舒張壓(mm Hg) 78±11 79±11 0.853糖尿病(%) 3(12) 4(14.8) 1.000空腹血糖(mmol/L) 5.1±0.9 5.4±0.6 0.280血脂異常(%) 8(32) 11(40.7) 0.513總膽固醇(mmol/L) 4.5±1.1 4.9±0.9 0.160三酰甘油(mmol/L) 1.5±1.1 1.4±0.5 0.544低密度脂蛋白(mmol/L) 2.2±1.1 2.6±0.9 0.145肌酐(μmol/L) 61.7±12.1 65.0±14.6 0.375血紅蛋白(g/L) 141.7±15.3 141.8±14.0 0.981射血分數(%) 59.1±7.6 60.7±1.5 0.294心率(次/分) 62.5±7.9 62.6±8.9 0.463 Tp-e(ms) 119.4±19.4 111.8±9.9 0.087 QT(ms) 431.8±33.1 424.9±30.8 0.440 QTc(ms) 438.9±29.6 437.7±30.2 0.886 Tp-e/QT 0.279±0.050 0.264±0.025 0.192 Tp-e/QTc 0.274±0.048 0.256±0.022 0.110 β受體阻滯劑(%) 12(48) 11(40.7) 0.598鈣離子拮抗劑(%) 15(60) 19(70.3) 0.432

表3 慢血流治療前后心電圖指標比較（±s）

表3 慢血流治療前后心電圖指標比較（±s）

注：a尼可地爾組治療前后相比，P＜0.05。b常規治療組治療前后相比，P＜0.05。c治療后尼可地爾組與常規治療組相比，P＜0.05

尼可地爾組(n=25) 常規治療組(n=27)治療前 治療后 治療前 治療后Tp-e(ms) 119.4±19.4a 96.4±20.1ac 111.8±9.9 111.6±9.5c QT(ms) 431.8±33.1a 398.4±35.0ac 424.9±30.8b 421.5±30.9bc QTc(ms) 438.9±29.6a 410.6±32.3ac 437.7±30.2 434.3±31.4c Tp-e/QT 0.279±0.050a 0.243±0.053ac 0.264±0.025 0.266±0.024c Tp-e/QTc 0.274±0.048a 0.235±0.051ac 0.256±0.022 0.258±0.022c心率 62.5±7.9 64.2±6.8 62.6±8.9 63.7±6.6

表4 尼可地爾組治療后與正常組心電圖指標比較（±s）

表4 尼可地爾組治療后與正常組心電圖指標比較（±s）

正常組(n=45) 尼可地爾組治療后(n=25) P值Tp-e(ms) 99.0±18.2 96.4±20.1 0.571 QT(ms) 409.7±24.7 398.4±35.0 0.118 QTc(ms) 423.6±27.3 410.6±32.3 0.077 Tp-e/QT 0.241±0.042 0.243±0.053 0.872 Tp-e/QTc 0.234±0.042 0.235±0.051 0.571心率 64.5±7.5 64.2±6.8 0.928

3 討 論

在這項研究中，我們得出慢血流患者的心室復極化指標延長，經過尼可地爾的治療后指標趨于正常化。

慢血流是以正常冠狀動脈且末梢冠狀動脈血流灌注延遲為特征。慢血流可能導致急性冠狀動脈綜合征，嚴重的房性和室性心律失常，心源性猝死，心肌收縮和舒張功能不全[7-8]。慢血流的發生主要與微血管病變、細胞內皮功能紊亂、慢性炎癥等病理生理機制有關[2-3]。

Tp-e間期的定義T波的波峰和結束之間的區域，表示不同心肌細胞層復極動作電位的差異，代表整體心臟最早復極完成到最晚復極完成的時間間期。作為反映心室肌跨壁復極離散度的指標，該指數可以幫助估計惡性室性心律失常和心源性猝死可能性[9]。QT間期是指 QRS波群起點至T波終點的時間間隔，即心室除極開始至心室復極結束的時間間期。QT間期與ST段、T波異常是反應心室復極化異常的心電學指標[10]。QTc即通過心率校正過QT更好的反應了心室復極異常指標，Tp-e/QT及Tp-e/QTc是測定心室復極離散度的最新指標，是一種更精確的測量方法[11-12]。在研究[4,10-12]中發現慢血流可以導致心室復極化指標增加，這些現象可能與慢血流的微循環功能紊亂使冠狀動脈血流受損，引起冠狀動脈功能不全導致心室復極化不均一性增加有關。心室復極化指標增加除與微循環缺血有關，還與自主神經調節有關。慢血流患者常存在自主神經調節功能異常，患者體內兒茶酚胺水平較正常人增高，迷走神經張力減低，交感神經相對占優勢，導致患者靜息時心肌耗氧量及冠狀動脈血流量增加，易導致冠狀動脈血流儲備減少。這可能是慢血流患者心室復極化指標升高另一原因[3,13-14]。

尼可地爾是一種兼具類硝酸酯作用的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，可以有效的改善患者心絞痛癥狀及心功能[8]。其舒張平滑肌、擴張冠狀動脈的機制主要包括兩方面：一方面尼可地爾結構上屬于硝酸酯類的煙酰胺衍生物，能夠激活血管平滑肌的鳥苷酸環化酶，提高胞內硝酸酯的水平，能在擴張靜脈的同時擴張冠狀動脈，降低心臟負荷；另一方面尼可地爾具有激活ATP敏感性鉀離子通道的作用，促進平滑肌細胞膜鉀離子外流，使鈣離子通道失活，減少鈣離子內流，促進冠狀動脈微血管的舒張，從而增加冠狀動脈血[15-16]。同時尼可地爾還通過解除冠狀動脈痙攣和改善冠狀動脈血管內皮功能，減輕心肌缺血癥狀[17]。有研究顯示，尼可地爾還作用于心臟的交感神經系統，通過有益調節交感神經活性，改善急性心肌梗死和心力衰竭患者的心功能[18,19]。此外，有報道提出尼可地爾能夠縮短動作電位時程[20]，能夠減少室性早搏發生率和非持續性室性心動過速發生率，說明尼可地爾能夠預防惡性心律失常發生[21]。本研究慢血流患者經尼可地爾治療后其心室復極化指標較前明顯縮短，其機制可能與尼可地爾縮短動作電位、改善慢血流患者的微循環缺血及心臟交感神經活性有關。

綜上所述，慢血流與心室復極化指標（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）延長有關，尼可地爾可以改善心室復極化指標，對預防慢血流患者心律失常可能發揮一定作用。本研究的局限性在于納入病例數少，在觀察尼可地爾對慢血流組治療作用的研究中未采用最優的隨機分組、平行對照的方法，而是單純采用前后對照的方法，可能會對試驗的結果產生一定影響。本研究結論還需通過大樣本試驗進一步證實。

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