胰島素強化治療成人重型顱腦損傷后高血糖癥

王建偉 文 學* 劉宇梁 康 新 伏光輝 袁 濤

（連云港市東方醫院神經外科，江蘇 連云港 222042）

顱腦創傷后發生的高血糖癥與患者的預后有直接關聯[1-2]，干預顱腦創傷后的高血糖癥研究具有重要的臨床意義。部分研究表明嚴格控制患者血糖水平可以明顯降低病死率和改善預后，但對TBI后高血糖進行過度嚴格的控制將對患者帶來很多損害，嚴重低血糖會對患者的預后造成威脅，因此采取科學合理的胰島素控制方案[3]是臨床迫切需要的。本課題不僅研究不同的血糖控制方案與患者預后的關系，同時也著力研究與患者嚴重低血糖事件、機械通氣時長、ICU住院天數等指標之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本臨床研究納入2014年1月至2017年6月于連云港市東方醫院接受神經重癥治療的共計188例重型TBI患者，信封法將患者隨機分為胰島素強化治療組和非強化治療組（對照組）。

1.2 納入及排除標準。納入標準：①年齡≥18歲；②臨床診斷為重型TBI；③ICU住院時間預計＞72 h。排除標準：①合并除TBI外其他器官的嚴重損傷；②入院時生命體征難以維系的瀕死患者。

1.3 治療方案

1.3.1 TBI的管理：所有患者均行重癥監護治療。GCS≤8患者行機械通氣，必要時行氣管切開。應用咪達唑侖或丙泊酚適度鎮靜，芬太尼或舒芬太尼行適度鎮痛。依據顱腦損傷的指南進行管理。GCS≤8或者顱腦CT顯示有進行性腦積水患者行側腦室穿刺（EVD）及顱內壓監測，顱內壓＞20 mm Hg時適當釋放腦脊液或加強鎮靜或給予甘露醇等脫水藥物或行短時程亞低溫治療，均不能奏效時行去骨瓣減壓術。腦灌注壓維持在60～70 mm Hg，必要時使用去甲腎上腺素等血管活性藥物。同時為預防繼發性腦損傷，需要盡量維持以下指標：PaO2≥80 mm Hg、35≤PCO2≤45 mm Hg、體溫維持在36～38 ℃、血漿滲透壓維持280～320 mmol/L。

1.3.2 血糖管理：強化治療組將目標血糖控制在4.4～6.1 mmol/L、對照組將目標血糖控制在5.5～10.0 mmol/L。胰島素劑量參照美國耶魯胰島素輸注方案，胰島素劑量（U）=[空腹血糖（mmol/L）×18-100]×10×體質量（kg）×0.6/1000/2。胰島素注射液規格：10 mL∶400 U。

有動脈置管者優先取動脈血，否則采末梢血行快速血糖監測。統一采用50 mL 0.9%生理鹽水配50 U普通胰島素靜脈泵入。所有患者均早期經鼻胃管或鼻腸管經輸液泵行腸內營養，腸內營養劑型根據患者的胃腸功能情況選用，逐漸增多并達到20～30 kcal/（kg·d）。

1.3.3 資料收集及預后評估：收集兩組患者的年齡等基本臨床資料、血糖值、入院后5 d內每日平均胰島素用量顱內壓等指標。將血糖低于2.2 mmol/L界定為嚴重低血糖。應用格拉斯哥預后分級（Glasgow outcome scale，GOS）評估兩組患者第90天神經功能作為中期預后指標，將GOS1（死亡），GOS2（植物生存），GOS3（重度殘疾）歸為預后不良，將GOS4（輕度殘疾），GOS5（恢復良好）歸為預后良好；另外還就兩組患者嚴重低血糖事件、第28天GOS、28 d內機械通氣時長、ICU住院天數、ICU病死率等指標進行比較。

1.4 統計學方法：所有統計學數據用SPSS13.0軟件進行數據處理。計數資料用“頻數（百分比）”表示，通過卡方檢驗進行組間比較；計量資料需先進行正態性檢驗，符合正態分布的定量資料用“均數±標準差”表示，組間比較用方差分析；不符合正態分布的用“中位數（第25及第75百分位數）”描述，通過非參數Kruskal-Wallis H檢驗進行比較。以轉歸作為結局，進行logistic單因素和多因素回歸分析，探索各因素對死亡的影響。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線分析：符合納入及排除標準的共188例，強化治療組90例（48%），對照組98例（52%）。178例（95%）接受了機械通氣時間＞2 d。強化治療組47例（52.2%）應用了顱內壓監測，對照組34例（34.6%）應用了顱內壓監測，差異有統計學意義（P=0.01）。基線分析兩組有可比性，見表1。

2.2 血糖控制：入院后前5 dIIT組使用胰島素總量大于對照組（P=0.01），IIT組空腹血糖低于對照組（P＜0.01）；IIT組較對照組有更多患者需接受胰島素治療（P＜0.01）；兩組患者發生嚴重低血糖的例數差異無統計學意義（P=0.50），見表2。

表1 兩組患者的基本資料

表2 兩組患者血糖控制情況

2.3 預后情況：第90天，IIT組恢復良好（GOS 4，5）26例（28.9%），對照組恢復良好34例（34.7%），兩組差異無統計學意義。第28天神經功能、病死率、ICU住院天數及機械通氣天數差異均無統計學意義，見表3。

表3 兩組患者的預后指標比較[n（%）]

2.4 預后回歸分析：以第90天預后作為應變量，其中預后良好（GOS4，5）取值為1，預后不良（GOS1，2，3）取值為0，進行二項分類logistic回歸顯示影響預后良好的因素有未實施去骨瓣減壓（OR=1.70，95%CI=1.25～2.3，P＜0.01）、無ICU內院內獲得性肺炎（OR=2.44，95%CI=1.82～3.27，P＜0.01）、較低的血糖水平（OR=1.93，95%CI=1.36～2.76，P＜0.01）、應用抗癲癇藥（OR=2.98，95%CI=1.14～8.98，P＜0.05）、較短的機械通氣時長（OR=1.03，95%CI=0.95～1.13，P＜0.01）。

3 討 論

重型TBI的高致殘率、高病死率帶來沉重的經濟負擔及社會負擔，且嚴重影響存活者的生存質量。重型TBI后繼發性高血糖將會加劇腦損傷，與預后密切相關[1-2]。已經證實控制高血糖可改善ICU患者的預后[4]，且越來越多的研究顯示控制高血糖同樣可改善腦損傷患者的預后[5]，但胰島素的強化治療方案以及血糖控制的強度等尚需要更多的臨床研究證實。

Graffignano等發現IIT將會導致嚴重低血糖的概率增加，延長住院時間及升高病死率，但該研究未對腦損傷患者的嚴重程度分組，顱內壓也未常規監測，有一定的缺陷，因此未能提出合理的血糖控制方案。一項關于神經重癥患者的Meta分析顯示IIT組（3.9～7.8 mmol/L）較對照組（8.0～16.7 mmol/L）未降低病死率，但可改善神經功能預后，但該分析缺陷在于對照組血糖控制過度寬松，未能得出血糖控制最佳范圍的結論。2015年NICE-SUGAR臨床研究將TBI患者分為IIT組（4.5～6.0 mmol/L）及傳統治療組（＜10 mmol/L），同樣發現IIT將會導致嚴重低血糖的概率增加，但并未證實IIT可明顯患者的預后[6]。一項針對重型TBI后高血糖癥的臨床研究IIT將目標血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，結果表明可降低患者感染風險、縮短ICU住院時間、改善6個月GOS，但該研究缺陷在于對照組在血糖高出11.1 mmol/L時方才加以干預并且未提及胰島素的給藥方案。本研究結合以往的研究結果將IIT組目標血糖定為4.4～6.1 mmol/L、對照組將目標血糖控制在5.5～10.0 mmol/L更加合理。

目前公認繼發性高糖與重癥患者預后密切相關[7-8]，但本研究發現IIT未能明顯改善重型TBI的第90天預后，進一步研究將延長隨訪時間。Magnoni等對ICU的急性TBI患者進行腦及皮下微透析監測證明TBI患者全身和大腦葡萄糖之間存在線性關系，故而過度嚴格地控制全身血糖水平將導致腦組織葡萄糖含量明顯下降，從而加劇腦組織有氧代謝障礙，加重腦損傷，Meierhans R等發現當認為將重型TBI后高血糖患者血糖控制在低于6 mmol/L時腦代謝將會受損，因而對重型TBI后血糖水平進行動態監測并行適當干預方可減輕神經細胞損傷以及改善預后。顯然胰島素強化治療會提高低血糖的風險，許多研究提出低血糖是ICU患者病死率的獨立影響因素，但又有研究不支持此觀點[9-10]，本研究也表明IIT組會使得嚴重低血糖概率增加，但未明顯影響患者病死率。

早期高血糖是腦損傷應激反應的一個重要組成部分，是其嚴重程度的一個重要指標，故而本研究中采用前5 d血糖值及胰島素用量等指標進行分析，5 d后各組胰島素使用劑量逐日下降的情況下，各組血糖變化趨于正常水平，說明TBI后高血糖癥是一種暫時的應激反應。

本研究為單中心臨床研究，依據TBI指南同質化管理，防止偏倚。腦損傷患者易出現呼吸系統并發癥且會影響患者的預后，該研究也發現機械通氣時長較短的患者預后較好，針對如何盡早脫機的策略對研究者采取了統一的培訓。

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