地西他濱聯合CAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床療效Meta分析

楊乾　王曉東　趙奎君

[摘要] 目的 對地西他濱聯合阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細胞集落刺激因子（cytarabine+aclarubicin+granulocyte colony-stimulating factor，CAG）方案治療老年急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的臨床效果進行系統評價。 方法 通過檢索CNKI、CBM disc、WANFANG DATA、VIP及Pubmed數據庫，收集地西他濱聯合CAG方案治療老年AML的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入文獻8篇，老年AML患者531例。Meta分析結果顯示，與僅采用CAG方案的治療效果比較，地西他濱聯合CAG方案可顯著提高老年AML患者的完全緩解率（complete remission rate，CR）及總有效率（the total effevtive rate），但是對部分緩解率（partial response rate，PR）無統計學差異。 結論 地西他濱聯合CAG方案治療老年AML的療效確切。

[關鍵詞] 地西他濱；CAG；老年；急性髓系白血病；Meta分析

[中圖分類號] R733.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）09-0013-04

Meta analysis of the clinical efficacy of decitabine in combination with CAG regimen in the treatment of senile acute myeloid leukemia

YANG Qian1，2 WANG Xiaodong1 ZHAO Kuijun1 ZHONG Meng1 HUANG Feng3 XU Chang1

1.Department of Traditional Chinese Pharmacy，Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100050，China； 2.Department of Pharmacy，the People's Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region，Hohehot 010017，China； 3.Department of Acupuncture and Moxibustion，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100010，China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of decitabine in combination with cytarabine+aclarubicin+granulocyte colony-stimulating factor（CAG） in the treatment of senile acute myeloid leukemia（AML） systematically. Methods Randomized controlled trial（RCT） of decitabine combined with CAG regimen in senile AML patients was performed by searching CNKI，CBM disc，WANFANG DATA，VIP and Pubmed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 8 articles were included，and there were 531 elderly patients with AML. Meta-analysis showed that decitabine combined with CAG significantly increased the complete remission rate（CR） and the total effevtive rate of senile AML compared with CAG-only regimens，but there was no significant difference in partial response rate （PR） between the two treatment programs. Conclusion Decitabine combined with CAG regimen is effective in treating elderly AML.

[Key words] Decitabine；CAG；Elderly；Acute myeloid leukemia；Meta-analysis

急性髓系白血病是一種造血系統中造血祖細胞發生的惡性分化性克隆性疾病[1]。AML可能由化工污染、病毒感染以及射線輻射等因素導致[2]，主要的臨床表現為發熱、貧血、感染及細胞髓外浸潤等癥狀，病情嚴重，且預后較差[3-6]。目前臨床應用較廣泛的治療方案為CAG方案，但存在老年患者個體差異大、骨髓恢復慢、耐受性差等因素，導致臨床療效不理想[7]。因此探討老年AML的最佳治療方案是目前的研究熱點。

地西他濱為SuperGen公司開發的2′-脫氧胞苷類似物，其對骨髓增生異常綜合征、AML和慢性粒細胞白血病等多種惡性血液病均有較佳療效[8-9]。近年來，多項研究將地西他濱聯合CAG方案運用于老年AML的臨床治療，取得了較好的療效。為客觀評價地西他濱聯合CAG方案在治療老年AML方面的臨床效果，本研究擬對近年來所有關于地西他濱聯合CAG方案治療老年AML的臨床研究進行匯總歸納，通過Meta分析建立數字化指標來系統評價老年AML用地西他濱聯合CAG方案治療的臨床療效。從而為臨床的合理用藥及藥物治療研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 所有納入臨床研究的原始文獻均為公開發表的采用地西他濱聯合CAG方案治療老年AML與僅采用CAG方案治療老年AML的所有相關RCT研究。

1.1.2 研究對象 所有納入的老年AML患者均符合AML的相關診斷標準[10]，且經過免疫學、細胞學等明確診斷。

1.1.3 干預措施 試驗組采用地西他濱聯合CAG方案治療，對照組采用CAG方案治療，同時在化療的過程中積極給予對癥治療。平均14 d為一個治療周期，治療周期均不低于1個治療周期。

1.1.4 療效評定標準 參照《血液病診斷及療效標準》[11]中的療效標準進行評價，主要結局指標包括：完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、總有效率（CR+PR）。

1.2 檢索策略

通過檢索中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）及萬方醫學網（WANFANG MED ONLINE）以及美國Pubmed數據庫，并將檢索時限設為從建庫至2017年11月。以“地西他濱”、“CAG”、“老年急性髓系白血病” 、“Decitabine”、“CAG”、“Elderly patients with acute myeloid leukemia”為檢索詞。采用題名方式進行檢索有關地西他濱聯合CAG治療老年AML的相關文獻。

1.3 排除標準

（1）未公開發表的文獻；（2）綜述、病例報告、經驗總結類非隨機對照文獻；（3）評價指標不合要求的研究；（4）無法獲取全文的文獻；（5）數據經重復報道的文獻；（6）細胞或動物等基礎性研究。

1.4 統計學方法

按照RCT的Meta分析規范報告[12]的要求，使用由Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件對納入的文獻進行統計學分析。分析數據包括試驗組與對照組的樣本量、完全緩解人數、部分緩解人數以及總有效人數。分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）及其95%置信區間（95%CI）為效應量。通過方差分析法對納入的試驗結果進行異質性檢驗，若檢驗結果無統計學異質性（I2≤50%，P≥0.1），則用固定效應模型進行療效統計分析；若檢驗結果有統計學異質性（I2>50%，P<0.1），則用隨機效應模型進行療效統計分析，對所得結果（用森林圖表示）進行分析并闡明原因。發生偏倚結果用倒漏斗圖表示。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

通過上述檢索策略（1.2）檢索數據庫，獲得相關原始文獻148篇（圖1）。通過閱讀摘要、題目進行初步篩選，排除非RCT研究、重復題目以及細胞或動物類基礎性研究等文獻128篇，然后經閱讀全文篩選后排除12篇，最終納入8篇文獻（均為RCT），共計531例患者。其中地西他濱聯合CAG組276例，單純CAG組255例，見表1。

2.2 療效評價

2.2.1 兩組治療前后的完全緩解率的分析結果 8項研究均報道了CR值，異質性檢驗結果為I2=0%（<50%），P=0.98（>0.1），表明8項研究間存在同質性，故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示各組之間差異有統計學意義，CR值的合并效應量以及95%CI為RR=1.73，95%CI（1.42，2.11），P<0.00001。表明地西他濱聯合CAG方案能顯著提高老年AML患者的完全緩解率（圖2）。

2.2.2 兩組治療前后部分緩解率的分析結果 8項研究均報道了PR值，異質性檢驗結果為I2=0%（<50%），P=0.94（>0.1），表明8項研究間存在同質性，故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示各組之間差異無統計學意義，PR值的合并效應量以及95%CI為RR=1.10，95%CI（0.79，1.54），P=0.57（>0.05），表明地西他濱聯合CAG方案的部分緩解率與單純采用CAG方案的完全緩解率相似，見圖3。

2.2.3兩組治療前后總有效率的分析結果 8項研究均報道了總有效人數值，異質性檢驗結果為I2=0%（<50%），P=0.99（>0.1），表明8項研究間存在同質性，故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示各組之間差異有統計學意義，PR值的合并效應量以及95%CI為RR=1.50，95%CI（1.32，1.71），P<0.00001，采用地西他濱與CAG方案聯合治療老年AML能顯著提高老年AML患者的總有效率，見圖4。

3 討論

本研究對地西他濱聯合CAG方案的Meta 分析共納入8篇相關的RCT文獻，分析結果顯示地西他濱聯合CAG方案用于老年AML的治療，與單純使用CAG方案相比，能顯著提高患者的完全緩解率和總有效率，但是部分緩解人數的Chi2檢驗及倒漏斗圖結果顯示，各研究間無統計學差異，提示采用地西他濱聯合CAG方案的部分緩解率與僅采用CAG方案的部分緩解率相似。分析其原因可能為：（1）納入的文獻數量較少，部分文獻質量不高，對結局指標的測量和評價的標準存在偏差。（2）部分研究方案的樣本量少導致樣本量不一致，且隨機分配存在一定的選擇偏倚的可能性。（3）納入研究的老年AML患者的年齡及疾病診斷標準存在一定的差異。（4）各試驗的給藥方案設計存在一定的差異，從而使系統評價的結局指標出現偏倚。

本系統評價也存在一定的局限性，雖然肯定了地西他濱聯合CAG方案在治療老年AML方面的療效，但是部分研究由于納入樣本量較少或者治療周期短的原因，從而影響了本研究的結果；同時由于原始文獻提供的相關不良反應數據過少，未對其不良反應進行系統分析，導致對不良反應的結果評價缺失，上述問題仍需更多RCT 進行研究提供可靠的數據支持。今后，本課題組將著重研究地西他濱聯合CAG方案在治療老年AML的機制及對其不良反應進行系統性評價，為老年AML的治療藥物及治療方案提供新的思路與方向。

[參考文獻]

[1] 趙艷霞，申徐良. 異檸檬酸脫氫酶2在急性髓系白血病中的研究進展[J].中國實驗血液學雜志，2016，24（2）：632-636.

[2] 杜云云. 老年急性髓系白血病治療效果及預后因素分析[J]. 臨床醫學，2017，（4）：21-22.

[3] 薛峰，褚海辰，張偉. 右美托咪定對非體外循環冠狀動脈旁路移植術老年患者術后肺部并發癥的預防效果[J].中華麻醉學雜志，2014，34（11）：1407-1408.

[4] Do-Umehara HC，Chen C，Urich D，et al. Suppression of inflammation and acute lung injury by Mizl via repression of C/EBP-δ[J]. Nature Immunology，2013，14（5）：461.

[5] Thein MS，Ershler WB，Jemal A，et al. Outcome of older patients with acute myeloid leukemia：An analysis of SEER data over 3 decades[J]. Cancer，2013，119（15）：2720-2727.

[6] 陸亞嵐，高清平. 白血病患者骨髓中VEGF、bFGF、sICAM-1 及CD105 表達與髓血屏障調節機制關系研究[J]. 海南醫學院學報，2014，20（4）：436-439.

[7] 于錦香，蔡冬梅. 地西他濱聯合CAG治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J]. 實用藥物與臨床，2013，16（3）：211-213.

[8] 雷鐘，段惠潔，閆睿，等. 右美托咪定在脊柱腫瘤手術控制性降壓中的應用[J]. 海南醫學，2015，26（16）：2382-2384.

[9] 李娜，侯麗虹. 去甲基化藥物地西他濱治療血液系統惡性腫瘤的研究進展[J]. 中國醫藥科學，2014，4（6）：44-48.

[10] 劉靜.CAG方案治療老年急性髓系白血病30例臨床觀察[J].中國現代醫生，2012，50（5）：120-121.

[11] 張之南，沈悌. 血液病診斷及療效標準[M]. 第3版. 北京：科學出版社，2007：106-116，131-134.

[12] Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al.Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：The QUOROM statement. Quality of reporting of Meta-analyses[J]. Lancet，1999，354（9193）：1896-1900.

[13] 劉曉，秦蘭. CAG方案聯合地西他濱治療老年急性髓系白血病40例應用分析[J]. 腫瘤學雜志，2017，23（2）：150-153.

[14] 劉現民. 地西他濱聯合CAG方案治療老年急性髓系白血病患者的效果與安全性分析[J]. 河南醫學研究，2015，24（12）：97-98.

[15] 施兵，黃曉軍. 地西他濱聯合CAG方案治療老年急性髓系白血病的療效分析[J]. 實用老年醫學，2015，29（8）：643-645.

[16] 陳麗，郝云良. 地西他濱聯合CAG方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J]. 臨床血液學雜志，2015，28（3）：233-236.

[17] 閆雪華. 地西他濱聯合CAG方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察[J]. 中國現代藥物應用，2016，10（9）：111-112.

[18] 蔡艷清. 地西他濱聯合CAG方案治療老年急性髓系白血病臨床療效觀察[J]. 山東醫藥，2016，56（5）：90-91.

[19] 陳杰甫，武永強. 地西他濱聯合CAG方案治療老年急性髓系白血病臨床效果[J]. 淮海醫藥，2017，35（3）：276-278.

[20] 康思靜，王婷婷. 地西他濱聯合小劑量CAG治療老年急性髓系白血病療效研究[J]. 中國實用內科雜志，2016， 36（5）：406-407.

（收稿日期：2017-12-22）