唑來磷酸預防肺癌擴散的初步臨床研究

卞來蘭，黃建戈，歷風元

肺癌是臨床上較為常見的一種惡性腫瘤，且具有較高的骨轉移率，癌細胞發生骨轉移后會引起病理性骨折、高鈣血癥，頑固性疼痛等，給患者的生活質量及生存率造成嚴重影響[1]。有研究表明，雙磷酸鹽已成為了臨床上治療和預防骨轉移的標準化治療藥物，可有效抑制破骨細胞骨及再吸收的活性，促進破骨細胞凋亡，另外還有抑制腫瘤細胞活性，抗血管生成作用等[2]。因此，本實驗對確診為晚期肺癌的患者在GC方案化療的基礎上加用唑來膦酸，了解其血液中血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor，FGF）的水平，旨在探討其是否能夠預防肺癌擴散，為提高肺癌的診治水平提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2017年8月期間本院呼吸科收治的肺癌患者20例作為研究對象。隨機將20例患者分為對照組與治療組，各10例。對照組：男6例，女4例，年齡33～78歲，平均年齡（56.84±5.28）歲；腫瘤分型：鱗癌患者3例，腺癌患者6例，腺鱗癌患者1例。治療組：男7例，女3例，年齡32～78歲，平均年齡（56.57±5.31）歲；腫瘤分型：鱗癌患者2例，腺癌患者7例，腺鱗癌患者1例。兩組患者的性別、年齡及腫瘤分型的臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組治療方法：采用吉西他濱+順鉑（GC）方案化療，在1、8 d進行吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20030105）靜脈滴注，第1天靜脈滴注順鉑（Hospira Australia Pty Ltd，國藥準字H20140372），以21 d為1個周期，持續2個周期。治療組在 GC方案化療的基礎上靜脈注射4 mg唑來膦酸（國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20041955）4 mg加入到100 ml濃度為0.9%的氯化鈉注射液中行15 min以上的靜脈滴注。

1.3 監測指標 采用酶聯免疫法（E-LISA法）檢測兩組治療前及治療后血液中VFEG及FGF水平[3]。

1.4 統計學方法 本次實驗數據采用SPSS 18.0軟件進行數據處理，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組VEGF水平比較 對照組患者治療前后VEGF水平比較差異無統計學意義；治療組患者治療后VEGF水平明顯下降，且明顯低于對照組治療后，數據差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后血液中VEGF水平比較（x±s）

2.2 兩組患者治療前后血液中FGF水平比較 對照組患者治療前后FGF水平比較差異無統計學意義；治療組患者治療后FGF水平明顯下降，且明顯低于對照組治療后，數據差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血液中FGF水平比較（x±s）

3 討論

隨著我國醫療技術的發展進步，關于肺癌的診治水平也得到了極大的提升，然而對于不滿足根治術或已經發生遠處轉移的肺癌患者而言，治療效果卻難以令人滿意[4]。約七成以上的肺癌患者盡管接受較為系統規范的手術與放化療方案后，依然會在半年內發生腫瘤細胞的多處重要臟器的復發或轉移，部分患者還存在治療與轉移同步發生的情況，最終使病情迅速惡化，生命進入倒計時[5]。

有研究表明[6]，血管內皮生長因子（VEGF）是細胞外調節蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）的一個重要靶基因產物。作為一種特異的血管內皮細胞刺激因子，VEGF能夠較好地誘導血管內皮細胞迅速增殖，加快瘤組織形成新生血管；同時，VEGF還有利于增加血管通透性，加快了腫瘤的轉移、擴散。根據現有的腫瘤學理論，VEGF在腫瘤的發生與轉移中發揮了重要的調控作用，影響了腫瘤血管的生成進程。FGF是一種由垂體和下丘腦分泌的多肽。通常家族成員具有相同的核心結構，能夠調節細胞增殖、遷移和分化，參與組織修復、損傷應答、血糖血脂代謝及中樞和周圍神經系統中的信號轉導[7]。從生理病理角度分析，FGF在腫瘤的發生與轉移的作用日益得到人們的重視。

唑來膦酸屬于一種新型的第三代雙膦酸鹽類藥物，通過降低外周循環中VEGF、堿性成纖維細胞生長因子和基質金屬蛋白酶-2的水平來發揮抗血管生成和抑制腫瘤細胞骨侵襲的作用[8]。同時，還能夠有效抵制破骨細胞活性，進一步促使破骨細胞自行凋亡，達到控制腫瘤細胞骨吸收的目的。唑來膦酸臨床上主要用于治療惡性高鈣血癥、腫瘤細胞骨轉移的治療方面。通過臨床研究證實，唑來膦酸具有潛在抗腫瘤作用，尤其在治療多發性骨髓瘤，乳腺癌、前列腺癌、肺癌等惡性腫瘤方面，其臨床療效也得到人們的關注[9]。患者采用唑來膦酸治療后，較好地抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質，抑制新生血管形成有效地延長患者的總生存時間和無病生存期。

本研究結果表明經唑來磷酸治療后，患者血液中VEGF、FGF水平均較治療前明顯降低，且明顯低于對照組患者，該結果說明唑來磷酸可以減少腫瘤中VEGF、FGF等血管生長因子的釋放，而VEGF、FGF是腫瘤生長中的重要生長因子，對腫瘤的轉移、擴散起著重要重要，因此我們推測唑來磷酸可能具有預防肺癌擴散的作用，但仍需通過進一步的隨訪，觀察肺癌患者的總生存時間和無病生存期以及是否有轉移等證實。

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