依托孕烯皮下埋置劑的臨床應用

郭李璐，周燕飛，丁虹，王曉蘭

皮下埋植避孕是國內外公認的性能優良的高效避孕方法，具有長效、可逆、高效、安全的特點[1-2]。長效單純孕激素皮下埋植劑屬于緩釋系統避孕劑中的一種，臨床避孕失敗率小于1%[3]。傳統的皮下埋置劑有6根和2根劑型，單根型的皮下埋置劑依托孕烯于2006年經美國FDA批準上市。不透射線依伴儂是一種新型的單根型皮下埋植避孕劑，2010年在歐盟獲批，2011年在美國獲批，2013年在中國獲批。此種皮埋劑由乙烯－醋酸乙烯酯聚合體作為緩釋材料，其內包含68 mg依托孕烯，植入皮下后8小時即達到抑制排卵的濃度，因藥物釋放量逐年遞減，一般有效期為3年。為進一步了解不透射線依伴儂的臨床滿意度、安全性及避孕效果。本院以200例植入依伴儂（依托孕烯植入劑）皮下埋植避孕劑的婦女進行為期2年的臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月1日～2017年3月1日有避孕需求的婦女200例（180例育齡期婦女，20哺乳期婦女），年齡20～38歲，有正常性生活，已生育或未生育，行婦科檢查，宮頸TCT檢查，盆腔乳腺B超，血常規、凝血常規、肝腎功能血糖，輸血四項檢查無異常，排除妊娠，無其他內分泌、免疫、代謝性疾病，簽署知情同意書。記錄所有婦女的孕產次數、體質量、月經情況、是否痛經、面部痤瘡，哺乳婦女哺乳情況等基礎狀況。于月經第1～5天，在左上臂內側皮下植入依伴儂皮埋劑。哺乳期婦女尚未恢復月經者，于產后6周～6個月內任意時間植入皮埋劑。

1.2 隨訪時間及內容 所有育齡婦女植入劑植入后的第10天、第3、6、9、12個月和取出后的1個月進行隨訪。隨訪項目包括一般情況、植入部位局部外觀情況、陰道出血情況、體質量、哺乳情況、激素相關不良反應等情況。3個月（90 d）為1個觀察期。出血模式采用國際婦產聯盟（FIGO）2010年標準[4]，①閉經：6個月無出血；②出血期延長：有1次或1次以上出血和（或）滴血＞8 d；③月經頻發：周期＜24 d；④月經稀發：周期＞38 d，但＜6個月；⑤出血不規則：最長與最短的無出血和（或）滴血＞20 d。

1.3 取出指征與方法 依伴儂皮埋劑植入滿3年、植入期間改要求生育者以及因出血模式改變、體質量增加、頭痛等副反應不能耐受者，另外植入期間妊娠者，由計劃生育門診醫生按照節育手術常規行皮下埋植劑取出術。術前記錄患者月經史、既往史、生育史、上次放置時間、副反應發生情況及本次要求取出原因。

1.4 統計學方法 所有資料錄入excle然后進行數據統計。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗，采用SPSS 19.0軟件進行相關數據分析。計量資料自身前后對照比較（如本研究中使用者體質量增加情況），差值服從正態分布選用配對t檢驗，差值為非態分布則選用配對設計符號秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。所有檢驗均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況 200例植入皮埋劑婦女因植入時間不同，所有婦女第10天均無明顯不適，無人出組。隨訪持續至第1個觀察期人數200例，有4例失訪；持續至第2個觀察期人數154例，其中5例失訪；持續至第3個觀察期人數116例，其中1例失訪；持續至第4個觀察期人數76例，無人失訪。第1個觀察期末總計7例取出皮埋劑，其中3例因全身皮膚過敏、瘙癢取出，2例因體質量增加過快取出，1例因準備懷孕取出，1例出血不規則取出。第2個觀察期末總計8例取出皮埋劑，其中3例因閉經取出，1例因準備懷孕取出，4例出血不規則取出。第3個觀察期末7例取出，其中3例出血不規則取出，2例因植入部位皮膚瘙癢取出，1例月經稀發取出，1例因閉經取出。第4個觀察期末14例取出，其中9例因出血不規則取出，4例因經期延長伴體質量增加取出，1例因影響運動要求取出。出血不規則占取出原因主要，見表1。所有36例取出者，術后1個月隨訪，所有不滿意癥狀在取出皮埋劑后均消失。

表1 36例皮埋取出者取出原因[n（%）]Table 1 Reasons for subcutaneous implants removal of 36 cases[n(%)]

2.2 過敏反應 截止觀察期末一共有10例發生過敏，5例因全身過敏反應嚴重，影響正常生活取出皮埋劑。其余3例植入部位瘙癢程度輕，未予特殊處理。1例服用抗過敏藥物后緩解。另1例瘙癢情況隨溫度降低可緩解。

2.3 避孕效果 截至觀察期末無意外妊娠發生。

2.4 出血模式變化 第1個觀察期末，閉經為出血模式改變的最常見表現，占10.20%，其次為出血不規則，占9.18%。第2個觀察期末，閉經為出血模式改變的最常見表現，占10.74%，其次為出血不規則，占5.37%。第3個觀察期末，閉經為出血模式改變的最常見表現，占13.91%，其次為出血不規則，占6.96%。第4個觀察期末，閉經為出血模式改變的最常見表現，占15.79%，其次為出血不規則，占7.90%，見表2。

表2 各觀察期受試者使用皮埋劑后出血模式變化[n（%）]Table 2 Changes of bleeding pattern in subjects with subcutaneous implants during each observation period[n(%)]

2.5 體質量變化 針對76例皮埋受試者隨訪1年，使用皮埋劑前，平均體質量為（54.31±9.03）kg，使用一年皮埋劑后平均體質量為（54.64±8.31）kg，差值不符和正態分布，采用配對設計符號秩和檢驗比較差異無統計學意義（P=0.225）。

2.6 乳汁變化 隨訪期間，20例哺乳期婦女植入皮埋劑后第1個觀察期母乳喂養次數無明顯改變，后期有5例斷奶，余未斷奶的哺乳期婦女隨訪至第4個觀察期間的奶量有下降，但可能跟哺乳期本身的一個隨著時間的推移，內分泌水平發生改變，奶量下降有關。所有哺乳期使用者，植入皮埋劑后每月體檢幼兒發育符合中國正常健康兒童體格發育。

2.7 其他 200例使用者在第2個觀察期有2例乳房脹痛，1例查轉氨酶輕度升高，口服肌苷片、維生素片C治療復查正常，1例頭暈、嗜睡，1例手臂酸脹痛，1例惡心等未予特殊處理。第3個觀察期有1例出現焦慮、失眠。持續皮埋劑用至第4個觀察期者未出現新的不適。

3 討論

依伴儂皮下埋植劑植入皮下后通過緩慢持續釋放依托孕烯至血液，使子宮頸黏液的黏稠度增加，精子難以進入宮腔；子宮內膜生長受到抑制，受精卵著床受到限制，還可抑制卵巢排卵等，通過這些途徑達到避孕目的[5]。研究者Trussell[6]對美國人群各種避孕方式的避孕效果進行了為期3年的累計統計，發現皮下埋植劑妊娠率最低小于0.05%。本研究隨訪過程中200例使用者無1人意外懷孕，避孕效果較好，與國內外研究相似[7]。出血模式的改變是依托孕烯皮下埋植劑最常見的不良反應，常見有出血期延長、月經頻繁、月經稀發、出血不規則或閉經等。原因與子宮內膜在一定高濃度孕激素的長期作用下，導致表淺靜脈和毛細血管發生結構改變有關，而不同于平時月經來潮時螺旋小動脈破潰[8]。通過對4個觀察期的統計，閉經是皮埋常見的不良反應，出血不規則是使用者要求取出皮埋的主要原因。Mansour D[9]曾表示復方口服避孕藥、米非司酮、非甾體類抗炎藥等可能對出血期延長、頻繁出血有一定療效。本研究中有使用米非司酮、優思明及葆宮止血顆粒等中成藥止血、調節內分泌，止血效果尚可。植入皮埋劑后總的出血模式改變各觀察期發生率無明顯差異，持續到第4個觀察期以閉經模式為主，皮埋取出率18%（36/200）。因此，如何改善皮埋劑對使用者出血模式，尤其是不規則出血的作用，讓使用者能更好的接受皮埋劑，還需進一步研究。

皮埋劑對使用者體質量無明顯影響。本研究對為期一年使用者實行數據統計，發現前后體質量無統計學意義。觀察期中個別植入者體質量增加，考慮跟平時飲食、生活習性、體育鍛煉等因素有關。皮下埋置劑不含雌激素，對宮腔形態大小也無要求，國外有研究表示可安全用于哺乳期[10]。本研究的哺乳期女性，術后隨訪未發現乳汁量及喂養嬰兒生長發育異常。

綜上所述，依伴儂作為一種新型的長效避孕制劑，避孕效果良好。使用者取出最主要的副作用為陰道不規則出血。個別會出現頭暈、過敏等不適，但屬于暫時現象，不歸于病理。關于皮埋劑的副作用是否可以通過調整所含孕激素劑量來減少發生。尤其陰道點滴出血，是今后的一個研究探索方向。因此在植入皮埋劑前，應充分對使用者進行告知，將可能發生的副作用告知患者，加強宣傳教育，做到服務對象知情同意選擇采用。植入皮埋劑后，要加強后續的隨訪及咨詢服務，特別是關于副作用的咨詢服務，隨時了解使用者的使用適應情況及思想動態，及時溝通處理，在盡量不影響使用者身體健康及生活質量的基礎上有效避孕。

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[2] 于玲,胥玉梅,張艷萍,等.1 056例皮下埋植避孕劑取出原因分[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2016,35(1):29-31.

[3] Staveteig S,Mallick L,Winter R.Uptake and DiscontinuationofLong-ActingReversibleContraceptives(LARCs) in Low-Income Countries[M].Proceedings of the DHS Analytical Studies 54,2015.

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[6] Trussell J.Contraceptive failure in the United States[J].Contaception,2004,70:89-96.

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