無菌性膿尿預測靜脈注射人免疫球蛋白無反應型川崎病及急性期冠脈損傷的應用價值

劉衡， 崔玉霞， 楊振中

川崎病是一種主要發生于5歲以下兒童的發熱性疾病，其病因尚不清楚，一般認為是個體在遺傳易感基礎上，因感染或環境因素激活免疫系統而導致的一種全身性血管炎，全身多個器官包括冠狀動脈、心臟、關節、肝臟、中樞神經系統、肌肉、腎臟等均可受累[1]。靜脈注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)可使大多數患兒發熱迅速緩解，并降低冠狀動脈損傷風險，但部分患兒表現為IVIG無反應型川崎病，其發生冠脈損傷的風險亦明顯增加[2]。無菌性膿尿是川崎病在泌尿系統的表現之一，目前認為有助于川崎病的診斷[3]，但是否有助于預測患者發生IVIG無反應型川崎病及并發冠脈損傷國內外鮮有報道，現對本院2010～2016年收治的256例川崎病患兒的臨床資料進行回顧性研究，分析無菌性膿尿的臨床特點、與川崎病嚴重程度的關系及其對預后判斷的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年2月至2016年5月在貴州省人民醫院兒科收治的且臨床資料完整的川崎病患兒256例，將患兒分為無菌性膿尿組88例與無膿尿組168例。無菌性膿尿組中男52例，女36例。無膿尿組中男106例，女62例。兩組患兒在性別方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 川崎病的診斷參照2006年我國川崎病專題討論會提出的診斷標準[3]。無菌性膿尿診斷標準：尿白細胞>10個/μL，但尿細菌培養陰性[4]。IVIG無反應型川崎病診斷標準[3]：IVIG治療[1 g/(kg·d)，連續給藥2 d]后36 h發熱不退(體溫≥38 ℃)或給藥后2～7 d發熱再現并除外繼發感染情況。冠脈損傷診斷標準[3]：<5歲兒童冠狀動脈內徑≥3 mm，≥5歲兒童冠狀動脈內徑≥4 mm；或某一節段內徑大于鄰近節段1.5倍以上。

1.3 觀察指標 每例患兒發病時月齡、IVIG治療后退熱時間、IVIG治療前實驗室指標：谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素、白細胞計數、中性粒細胞百分數、血小板計數、C反應蛋白、血鈉。如上述指標檢測不止一次，則選其最高值(總膽紅素、AST、ALT、C反應蛋白、白細胞計數、中性粒細胞百分數)或最低值(血小板計數、血鈉)。收集起病30 d內超聲心動圖結果。參照文獻[5]計算Kobayashi評分。

2 結果

2.1 總體情況 256例患兒中，無菌性膿尿88例，其中<1歲93例患兒中發生膿尿50例(53.8%)，≥1歲163例患兒中發生膿尿38例(23.3%)；不完全型川崎病48例；IVIG無反應型川崎病39例；急性期冠脈損傷42例。所有膿尿患兒尿培養均陰性，26例膿尿患兒尿培養前曾使用抗菌藥物，但開始抗生素治療至采集尿樣間隔時間均較短，藥物影響較小，且結合患兒川崎病癥狀及按川崎病治療后反應，按一元論的診斷原則，不考慮泌尿系感染。

2.2 兩組患兒實驗室資料比較 無菌性膿尿組的中性粒細胞百分數、C反應蛋白、AST顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患兒白細胞計數、血沉、血紅蛋白、血鈉、血小板計數、ALT、總膽紅素比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒實驗室資料比較

注：與無菌性膿尿組比較，at=2.833,3.029,5.621，P<0.05。

2.3 兩組患兒臨床特征及治療反應比較 兩組患兒的性別構成、不完全型川崎病發生率及冠脈損傷發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。無菌性膿尿組中位月齡小于無膿尿組，且<1歲占比較高，差異有統計學意義(P<0.05)。無菌性膿尿組Kobayashi評分、評估為IVIG無反應高風險者(Kobayashi≥5分)百分比、IVIG治療后退熱時間、實際IVIG無反應型川崎病發生率均高于無膿尿組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床特征及治療反應比較

注：與無菌性膿尿組比較，aZ=-2.136，bt=2.420,2.782，cχ2=3.945，24.339，7.732，P<0.05。

2.4 尿白細胞數預測IVIG無反應型川崎病的ROC曲線 見圖1。

圖1 尿白細胞數預測IVIG無反應型川崎病的ROC曲線

圖1可見，ROC曲線下面積為0.699，95%CI:0.571～0.827，P<0.01。尿白細胞計數>27個/μL為ROC最佳截斷值，對應特異性52.2%，敏感性81.0%。

3 討論

川崎病的病因尚不清楚，其診斷建立于一系列臨床表現之上，無特異性診斷試驗，易誤診漏診。川崎病可引起全身多系統損害，故除皮膚、黏膜、淋巴結、心血管系統之外的其他非特異的臨床表現亦有助于診斷的確立及協助鑒別診斷。川崎病的泌尿系統表現包括膿尿、急性腎衰竭、溶血尿毒綜合征、急性腎炎綜合征、腎病綜合征、腎小管功能異常等[4]，其中以無菌性膿尿最為多見。無菌性膿尿并非川崎病特異性表現，但川崎病患者無菌性膿尿發生率及中位尿白細胞數高于其他非泌尿系感染發熱患者[6]，因此具有一定診斷參考價值。文獻報道川崎病患者無菌性膿尿的發生率為30%～80%[4]，差異較大，可能與地域、人種、樣本量、膿尿標準不同有關，本組病例以尿白細胞計數>10個/μL作為診斷標準，無菌性膿尿33.6%，與上海地區22.6%(420例，膿尿標準：>5個白細胞/高倍視野)[7]及臺北地區33%(145例，未說明膿尿標準)[8]的發生率較為接近。本研究中兩組患兒的性別構成無明顯差別，但不同年齡段無菌性膿尿發生率有顯著差異，<1歲為53.8%，1歲以上為23.3%，無菌性膿尿組的中位年齡小于無膿尿組，可能與前組病例中<1歲占比較高有關。Liu等[8]的研究發現嬰兒發生不完全型川崎病及冠脈損傷的比例較高，因此，為減少冠脈損傷的發生，對臨床表現不典型的發熱伴尿白細胞計數增高的患兒，尤其是1歲以下嬰兒，若抗感染治療無效、炎癥指標升高，應考慮無菌性膿尿及不完全型川崎病的可能，積極尋找川崎病證據，早期診斷、及時治療。不過，膿尿的出現雖有助于不完全型川崎病的診斷，但本研究數據顯示，典型川崎病與不完全型川崎病無菌性膿尿發生率無明顯差異。

在冠脈擴張性疾病中，中性粒細胞可通過釋放彈性蛋白酶、髓過氧化物酶、氧自由基及多種水解酶導致血管組織損傷，有研究顯示，急性期中性粒細胞百分比或中性/淋巴比值增高者發生IVIG無反應型川崎病及冠脈損傷的風險增加[9-10]。C反應蛋白是一種急性期反應蛋白，與炎癥反應的嚴重程度呈正相關。肝臟血管豐富，川崎病全身性血管炎易累及肝臟，導致外周血AST增高。對比兩組患兒實驗室資料發現，無菌性膿尿組中性粒細胞百分比、C反應蛋白、AST高于無膿尿組，提示前者炎癥反應更重，由此推測其發生IVIG無反應型川崎病和(或)冠脈損傷風險會增高，為驗證該假設，本研究進一步比較了兩組患兒對IVIG治療的反應及急性期并發冠脈損傷的情況。

文獻報道10%～20%病例表現為IVIG無反應型川崎病，為預測患者對IVIG的反應，研究者們選取易于獲得的臨床及實驗室指標建立評分體系，如Kobayashi、Sano、Egami評分法，其中最具代表性的Kobayashi評分法，研究認為Kobayashi評分≥5分者發生IVIG無反應型川崎病風險增高[5]。Park等[11]報道，IVIG無反應型川崎病無菌性膿尿發生率高于IVIG敏感型川崎病(63.3%vs24%，P<0.001，OR值1.714)，本研究發現，無菌性膿尿組IVIG治療后退熱時間、Kobayashi評分、Kobayashi評分≥5分者占比以及IVIG無反應型川崎病發生率均大于無膿尿組，進一步繪制ROC曲線，計算ROC曲線下面積為0.699，最佳截斷值為27個/μL，特異性52.2%，敏感性81.0%，提示尿白細胞>27個/μL對預測IVIG治療反應有一定價值，敏感性尚可，但特異性稍差。

冠脈損傷是川崎病最嚴重的并發癥，可導致心肌缺血、心肌梗死、猝死等并發癥[12]。Yilmazer等[13]認為無菌性膿尿是持續性冠脈損傷的危險因素(多因素Logistics回歸分析，P=0.046)，但該研究僅納入43例患者，本研究納入256例患者，結果顯示，無菌性膿尿組急性期冠脈損傷發生率為20.5%，高于無膿尿組冠脈損傷發生率14.3%，但無統計學差別。

綜上所述，無菌性膿尿為川崎病常見臨床表現，尤以嬰兒期發生率為高，對川崎病的早期診斷、減少漏診有一定幫助。無菌性膿尿的出現提示體內炎癥反應可能更重，發生IVIG無反應型川崎病風險增高，但對冠脈損傷的發生無明確預后判斷價值。

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