中國制藥的蛻變

周潔

今年是改革開放四十周年，也是中國醫藥行業飛速發展的四十年。根據中國醫藥企業管理協會所提供的數字，1978年底，當時全國醫藥工業銷售額為人民幣72.8億，四十年后，這一數字已經變成了驚人的2.96萬億，整體規模擴張了400倍。

山東煙臺邁百瑞國際生物醫藥有限公司，科研人員正在研發新藥。

在這四十年中，中國制藥也經歷了從無到有，從小到大，從仿制藥到創新藥的蛻變。李克強總理曾指出：“醫藥產業發展首先是‘民生需要，同時也是‘發展需要。要把加快醫藥產業健康發展和深化醫藥衛生體制改革結合起來，更好服務惠民生、穩增長。”

癌癥已經成為中國人繼心腦血管疾病后致死率第二位的疾病。去年10月，李克強主持召開國務院常務會議，要求集中優勢科研力量，開展疑難高發癌癥治療專項重點攻關。今年的《政府工作報告》明確提出，要加強癌癥等重大疾病防治攻關。總理記者會上，李克強表示對于藥品，特別是群眾、患者急需的抗癌藥品，我們要較大幅度地降低進口稅率，對抗癌藥品力爭降到零稅率。

作為全球第二大醫藥市場，未來中國的醫藥市場將被專利創新藥和非專利藥兩類藥占據，顯然，扶持本土新藥研發能力更具戰略意義。

在剛剛過去的5月，醫藥行業就發生了兩件大事。一是恒瑞醫藥的硫培非格司亭注射液（用于治療腫瘤患者化療相關的中性粒細胞減少癥）在國家藥品監督管理局（CFDA）網站的備案信息由“審批完畢”變為“待制證”狀態；另一件就是正大天晴重磅一類新藥安羅替尼膠囊獲得CFDA頒發的藥品注冊批件。

兩個國內重磅新藥的獲批，讓業界再次看到中國原研藥發展的曙光；除此之外，這兩個新藥的獲批也宣告著中國原研藥熱潮終于初現端倪，一大批原研新藥將陸續出現在中國市場。

中國原研藥，正在加速出發。

那些出征世界的中國原研藥

1978年，國務院批轉了當時衛生部頒發的《藥政管理條例（試行）》，就新藥的臨床鑒定和審批作了專門規定。緊接著，衛生部根據《藥政管理條例》第三章的有關規定，在1979年組織制定了《新藥管理辦法（試行）》，對新藥的定義、分類、科研、臨床、鑒定、審批等提出了全面具體的規定。這一年，也被認為是中國新藥的起步之年。

之后的十年，是屬于青蒿素的十年，沒錯，就是屠呦呦獲得諾獎的青蒿素。

1986年，青蒿素的第一個新藥證書由衛生部頒發給中國中醫研究院中藥研究所，接下來，一系列與青蒿素息息相關的新藥迭出，其中，蒿甲醚油針劑還于1997年被WHO列入第9版“基本藥物目錄”。

青蒿素的發現被認為是整個20世紀下半葉最偉大的醫學創舉，是當時國內創新藥研發的奇跡。因此，也有人把這個時代稱之為“青蒿素時代”。

在改革開放的第三個十年里，中國新藥研發創制呈現出面貌一新的改變。一大批藥企改制，催生了大量民營制藥企業，不僅如此，這一階段還誕生了我國最早的自主研發的抗癌藥——煙臺麥德津生物的重組人血管內皮抑制素（恩度），這也是世界上首個血管內皮抑制素抗癌新藥。

與傳統腫瘤化療藥物相比，恩度具有靶向明確、無耐藥性、毒副作用小等優點。雖然它的最初想法來源于美國哈佛大學醫學院Judah Folkman教授提出的 “餓死腫瘤療法”理論，但這是我國研發出的具有自主知識產權的抗癌藥物，上市僅一年銷售收入就達1.8億元，也標志著中國在血管抑制劑類抗腫瘤藥物的研發方面已經走在世界前沿。

2011年，貝達藥業自主研發的小分子靶向抗癌藥——鹽酸埃克替尼(凱美納)正式獲得CFDA頒發的新藥證書，成為我國首個具有完全自主知識產權的小分子靶向抗癌創新藥。凱美納的出現，使得中國成為繼美、英之后擁有完全自主知識產權靶向抗癌藥的第三個國家，也一舉打破了肺癌靶向治療長期被進口藥壟斷的局面，被我國醫藥界譽為民生領域的“兩彈一星”。

而近些年抗癌藥中令人印象深刻的，還有由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院陳賽娟團隊完成的“髓系白血病發病機制和新型靶向治療研究”項目，也被稱為白血病治療的“上海方案”。

白血病俗稱“血癌”，大致可分為急性和慢性，其中，急性早幼粒細胞白血病(APL)被認為是最為兇險的一類白血病，5年存活率曾經一度只有10%—15%。在“上海方案”大規模應用前，化療是對APL的主流療法，但其治療效果極差，容易引起患者的凝血機制障礙，死亡率非常高。

經過18年的潛心研究，不斷改進，“上海方案”最終獲得成功。通俗地說，“上海方案”就是全反式維甲酸和三氧化二砷（砒霜）的結合，目的是“以毒攻毒”。在這一創新思路主導下，APL成為第一個可基本治愈的急性髓系白血病，5年的無病生存期能達到90%。如今，“上海方案”已廣泛應用于世界多個血液中心，并進入了美國國家綜合癌癥網絡編撰的治療指南，為更多的白血病患者帶去了希望。

晚期非小細胞肺癌三線治療獲突破

最近的十年，中國臨床醫學科研提速，一些突破性的科研項目正在產生成果。

青蒿素的發現被認為是整個20世紀下半葉最偉大的醫學創舉，是當時國內創新藥研發的奇跡。

5 月 9 日，中國生物制藥有限公司，即正大天晴母公司發布公告，稱公司重磅新藥品種安羅替尼獲批上市。安羅替尼是一類口服、新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，可有效抑制多個肺癌靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。安羅替尼的發布被業內認為是“首仿之王”正大天晴的重要轉型，而在這款新藥的研發過程中，上海市胸科醫院的韓寶惠教授團隊發揮了重要作用。

韓寶惠教授和天津醫科大學腫瘤醫院的李凱教授是安羅替尼非小細胞肺癌臨床研究的主要研究者，開展了國內首個僅針對晚期非小細胞肺癌三線治療的大規模、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究。三線治療，指的是晚期肺癌病人在一線、二線治療失敗之后的治療方式，但目前三線治療比較混亂，在國際上都缺乏診療標準 。“之所以選擇安羅替尼，就是希望將來在三線治療領域能夠樹立一個標桿；而胸科醫院病人體量大，醫院對于我們在開展臨床研究也非常支持，因此病人的入組速度非常快。” 韓寶惠教授告訴《新民周刊》。

據介紹，課題組選擇437例既往經歷過至少兩次全身化療或靶向治療且耐藥的晚期非小細胞肺癌患者，進行了隨機對照研究。研究結果表明服用安羅替尼的患者生存期有了明顯延長，其中中位生存期延長了3.3個月，且安全性和毒副反應方面都顯示良好結果。“惡性腫瘤能治愈的很少，帶病生存是我們的短期目標。我相信這個藥能夠造福于身處絕望之中的肺癌病人，也能給臨床醫生提供一個新的治療選擇，這個意義非常大。”

安羅替尼正式上市后，韓寶惠教授的任務并沒有結束。他說，下一步的計劃是繼續探索安羅替尼的聯合用藥方案，確定最佳治療組合；找到安羅替尼的生物標記物等，“雖然晚期肺癌目前難以治愈，但依然可以給他們一種樂觀的東西。”

免疫治療的中國方案

免疫治療，被許多人看作是繼手術、放化療及靶向治療之后的又一次革命性突破，也是目前國際肺癌研究領域最熱門的前沿項目之一。令人感到驚喜的是，中國的醫學研究者，也在其中扮演著越來越重要的角色。

在2017 CSCO大會（中國臨床腫瘤學會）上，上海市胸科醫院腫瘤科主任陸舜教授首次報告了CheckMate-017、CheckMate-057長期隨訪的匯總分析報告，兩篇文章都發表在《新英格蘭》雜志上。

數據顯示，免疫治療藥物Nivolumab治療組患者在與多西他賽化療的比較中均獲得生存獲益，且長期隨訪未發現Nivolumab新的安全性信號。“與現有的化療方案相比，免疫治療首先顯著延長了患者的無進展生存時間和總生存期，緩解率也較化療好，毒性也比化療更低。”陸舜教授補充，“未來免疫+免疫治療方案如能成功，化療時代或將終結。”

通俗地說，免疫療法的作用對象是免疫細胞，主要靠激發人體免疫系統，動員免疫細胞抗癌。“免疫治療話題這幾年很‘熱，但真正意義上屬于中國人群的肺癌免疫治療臨床及分子基因數據研究并不深入；另一方面，臨床上各類免疫治療臨床研究開展廣泛，但卻缺乏對于肺癌免疫治療療效的成熟的預測方法，我們在這幾個方面做了些工作。”陸舜教授告訴記者。

韓寶惠教授團隊在國產靶向藥物安羅替尼的研發中發揮了重要的作用。

當然，免疫治療并不適合所有患者，“現在差不多10個病人中有2-3個人可以獲益。但我們不太清楚，為什么對這個人有效，那個人沒效。”因此，陸舜教授和團隊初步建立起肺癌免疫檢查點臨床樣本數據庫，并對治療有效組和無效組患者的代謝分子譜、腸道微生物菌群動態特征有了初步了解，找到了和西方研究成果不同的差異點。“現在國力強大了，科研能力和制藥水平都有了顯著進步，相信未來的十年，將是生物免疫治療的十年。”陸舜對此充滿信心。

中國原研藥仍存瓶頸

據統計，國內抗腫瘤藥物總體規模約1400億人民幣（約215億美元），占中國整體醫藥市場約十分之一。而全球的腫瘤藥物市場差不多1200億美金，中國占了六分之一。尤其是近十年來受風險資本的推動，中國腫瘤新藥研發費用直追歐美，一切都看上去很美，然而實際上卻并非如此。

醫藥創新產業鏈是被資本市場看好，利好政策也越來越多，但回首過去四十年，雖然中國批準的一類創新藥產品不下百個，但真正的能夠被全球其它市場認可的產品卻并不多。

也有專家認為，中國原研藥不夠出色的原因在于醫藥企業在創新方面的動力不足，原研藥開發周期長、投入大，中國企業更傾向于購買藥品專利生產仿制藥，而不是進行原始創新。“從研發到產品上市，要經過臨床前試驗、臨床試驗、新藥注冊等多個環節，一般需要十多年時間和十億美元左右的經費，一般企業很難承受。”據了解，中國每年都有處于臨床試驗的藥物被外資收購。

同時，臨床試驗，也被不少人看作是未來5-10年制約醫藥創新的瓶頸。

陸舜報告免疫治療方案的臨床研究進展。

“我國臨床研究的發展已經落后于醫藥創新產業鏈其他環節。” 中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會（RDPAC）研發工作委員會主席、安進公司全球研發副總裁張明強指出，目前的監管體系，臨床試驗申請（CTA）審批、倫理審查和遺傳辦審批流程依次進行，但總體耗時長，審查效率低。這使得很多藥企首選在國外進行臨床研究，然后回國進行數據互認，以避免復雜的國內流程，長此以往將對國內臨床研究體系產生不良影響。

除此之外，臨床研究專業人才匱乏也是制約原研藥發展的重要原因。“要做好新藥研發，需要醫院和企業能夠實現共同進步、深入合作，同時開放機制，實行多種用人機制，吸引高端人才入駐。”北醫三院藥物臨床試驗機構主任李海燕說。

縱觀近幾年醫藥市場的發展，如果沒有踩準創新藥和優質仿制藥兩條主線，未來將有一批醫藥企業面臨行業洗牌。