抗體藥物研發熱點分析

殷坤

【摘要】隨著我國社會的不斷發展進步，人們對生活質量的追求越來越高。而就以我國目前的醫學而言，其發展為人們的身體健康及生活質量奠定了良好的基礎。而醫學生產的抗體藥物，亦是如此。抗體藥物是為了進一步提高人體所需的各項抵抗性能，以進一步保證人體的健康不會因諸多細菌因素而產生威脅，保證了人們的身體健康。基于此，本文對抗體藥物研發熱點進行分析。

【關鍵詞】抗體藥物；研發；熱點

一、抗體藥物概述

納米抗體是生物醫學科學家在傳統抗體的基礎上，運用分子生物學技術結合納米粒子科學的概念，從而研發出的最新和最小的抗體分子。1993年，在單峰駝以及雙峰的亞洲駝和南美駱駝的血清中發現一種天然缺失輕鏈的重鏈抗體（HCAb），克隆重鏈抗體的可變區得到只由一個重鏈可變區組成的單域抗體，稱為VHH抗體（variabledomainofheavychainolheavychainantibody），其晶體結構呈橢圓形，直徑2.5rim，長4nm，是最小的功能性抗原結合片段，又被稱為納米抗體（Nanobody）。

駱駝重鏈抗體可變區的納米抗體（VHH），其分子質量為15KDa，遠遠小于Fab段（60KDa）和普通抗體（150KDa）。存在于羊駝體內天然重鏈抗體的分子結構為：鉸鏈區形成的鏈間二硫鍵連接兩條完全相同的重鏈，每條重鏈分子有一個獨特的重鏈可變區（VhH）、一個鉸鏈區和CH2、CH3兩個恒定區。在IgG的重鏈分子中，恒定區CH1是與輕鏈經鏈間二硫鍵相連的部位，CH1在重鏈抗體的基因組中也存在，但在其mRNA形成過程中被剪切，形成沒有輕鏈和CH1區的駱駝重鏈抗體。

駱駝重鏈抗體的VHH和人抗體重鏈的VH結構非常相似，大概有75%的同源性，包含了三個高變區（CDRs）和其兩側的四個骨架區（FRs），由于輕鏈缺失，納米抗體僅有3個CDRs區，雖然與普通抗體的6個CDRs區相比，納米抗體缺少3個CDRs區，但其具備了相當特異的結合能力和親和力。因為納米抗體的CDR3含有16M8個氨基酸殘基，比人和鼠的VH分別有12和9個氨基酸殘基的CDR3長，這使得納米抗體識別罕見的、隱藏的抗原表位，結合蛋白質、酶抗原的凹陷部位和活性位點成為可能，并且納米抗體的CDR3區域可形成一個大的暴露的凸環，凸環中的一個半胱氨酸與CDR1或FR2的45位點的半胱氨酸形成二硫鍵，可使其生物結構相對穩定，從而大大降低納米抗體與抗原結合所需能量，可獲得高親和力的納米抗體。另外，在一般抗體VH的FR2中，V37，G44，L45和W47這4個氨基酸殘基參與VL的相互作用，而在重鏈抗體的VHH基因序列中，這4個氨基酸殘基分別突變為F（Y）37，E44，R45，G47，由疏水性變成了親水性，這樣大大增加了納米抗體的溶解性。

腫瘤的早期診斷和治療效果監控一直是研究者關注的問題。在癌癥的早期診斷中，腫瘤標志物起重要作用，他們的存在和量變可以提示腫瘤的發生組織、細胞分化，可以早期發現和診斷腫瘤。目前，科學家已經成功地分離出針對許多種腫瘤標志物的小分子抗體。MUC1蛋白主要存在于乳腺、胰腺、卵巢等上皮組織和器官中，是由mucl基因表達的一種高糖基化（糖化>50%）、高分子量（Mr>200×103）蛋白，在癌變上皮細胞表面高度異常表達。MUCl納米抗體可特異性地識別乳腺及卵巢腫瘤細胞，將標記I131的MUCl抗體注射入荷瘤小鼠體內，可靶向結合乳腺及卵巢腫瘤細胞，充分證明了納米抗體的腫瘤抗原靶標作用。

為了在體內快速而準確地檢測腫瘤所在位置，理想的顯影劑應具備良好的組織滲透性，高抗原親和力，非特異性噪聲背景低，未結合靶抗原的抗體能迅速清除，將放射損傷程度降到最低。以單域抗體作為靶向分子構建的顯影劑穿透性好，親和力高，在數小時內腫瘤組織的顯像效果明顯提高，在正常的組織中沒有發現顯影劑的存在。

二、在研總數與企業構成

中投顧問《2017—2021年中國抗體藥物市場投資分析及前景預測報告》中數據指出，至2017年2月17日，我國共有82家研制單位正在CDE進行171個抗體藥物的注冊研究，較2016年同期增加企業11家，新增抗體32個。年度新增企業數屢創新高，2016年高達17家；加之以前進行過臨床注冊或已有產品獲批但現無注冊申報的6家企業，國內涉及抗體藥物研制的單位共計88家。現有注冊申報的82家單位分布在17個省/直轄市，最多的為上海市，有20家，其次為江蘇省17家。

三、創新程度與開發熱點

在前述申報的171個產品中，以“1類新藥”申報的有48個，占比28%。然而許多產品雖然以1類新藥申報但國外已經有了相同或相似產品上市，非真正意義上的“國內外尚無產品上市”的1類新藥。因可獲得的產品確切信息有限，粗略估判國內申報的產品中的85%可歸類為抗體類似藥或抗體仿創藥。其中僅搶仿7大熱門“重磅炸彈”抗體的申報數就高達91個，Bevacizumab、Adalimumab、Rituximab、Trastuzumab、Cetuximab、Etanercept、Infliximab的搶仿廠家數分別為23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合計起來的總占比雖然有降低趨勢，但仍達到了注冊抗體的一半以上（91/171=53%），如果這些抗體類似藥都能夠順利進入市場，可以預見未來市場競爭態勢將會異常慘烈。

四、結語

綜上所述，本文對抗體藥物研發熱點進行了分析總結。抗體藥物是為了進一步提高人體所需的各項抵抗性能，以進一步保證人體的健康不會因諸多細菌因素而產生威脅，保證了人們的身體健康。有關醫藥需進一步對抗體藥物進行研究，以進一步保證人們的安全。