間隔與同時霧化吸入TER和BUD對哮喘急性發(fā)作患者IL-6 CRP IFN-γ水平的影響

倪秀淵

支氣管哮喘（簡稱哮喘）屬常見﹑慢性炎癥性呼吸道疾病。哮喘急性發(fā)作是指哮喘患者原有癥狀快速加劇，或胸悶﹑氣促﹑喘息等癥狀驟然發(fā)生，其特征為呼氣流量下降，常伴有呼吸困難。研究［1］指出監(jiān)測哮喘急性發(fā)作患者血清白細胞介素-6（IL-6）水平對判斷病情程度具有重要臨床價值。血清C反應蛋白（CRP）水平與哮喘的轉歸存在相關性，可作為評估預后的參考指標［2］。研究［3］顯示干擾素-γ（IFN-γ）參與了哮喘的發(fā)生發(fā)展，且與病情程度呈負相關。本研究以本院2015年1月至2017年2月收治的哮喘急性發(fā)作患者為觀察對象，探討哮喘急性發(fā)作應用特布他林（TER）聯合布地奈德（BUD）分別以間隔與同時霧化吸入治療的臨床效果及對患者血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平的影響，以期指導臨床用藥方案的制定。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2015年1月至2017年2月收治的126例哮喘急性發(fā)作患者，納入標準：（1）符合《中國支氣管哮喘防治指南（基層版）》（以下簡稱《指南》）中有關哮喘急性發(fā)作的診斷標準［3］，并經胸部X線檢查﹑肺功能檢查﹑過敏原皮試等輔助檢查手段確診。（2）病情程度分級均為中度［3］。（3）年齡 18～65 歲。（4）能配合本研究治療方案與相關檢查者。（5）患者或其家屬自愿參加本研究，簽署知情同意書。（6）哮喘病程≤10年。（7）入選前1個月內無免疫抑制劑﹑免疫增強劑或激素類等相關藥物應用史。（8）患者能遵醫(yī)囑用藥，依從性高，臨床資料完整。排除標準：（1）合并過敏性支氣管肺曲霉病﹑上氣道阻塞性病變﹑喘息樣支氣管炎﹑變應性肉芽腫性血管炎﹑心源性哮喘或支氣管擴張等疾患。（2）患者為過敏體質或對本研究使用藥物過敏者。（3）哺乳或妊娠期女性。（4）患有肺纖維化﹑肺結核或慢性阻塞性肺疾病（COPD）等肺部原發(fā)疾病者。（5）伴有嚴重精神疾病﹑左心功能不全﹑內分泌失調或肝腎功能障礙者。（6）激素依賴型哮喘者。（7）未按規(guī)定用藥，或需呼吸機輔助治療者。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會同意。采用隨機數字表法均分為兩組。間隔組63例，男29例，女34例；平均年齡（41.3±6.1）歲；哮喘平均病程（5.3±1.4）年。同時組63例，男31例，女32例；平均年齡（40.1±6.2）歲；哮喘平均病程（5.4±1.5）年。兩組基線資料比較，差異均不顯著（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院時均采取相同的規(guī)范化處理流程［3］。主要包括：（1）病史詢問﹑體格檢查，測定脈氧飽和度與峰流速（PEF）。（2）對于可查到誘因者，應盡早去除誘因，如停用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）﹑避免接觸過敏原﹑脫離污染環(huán)境等。（3）給予抗感染﹑止咳平喘﹑保持呼吸道通暢﹑輔助吸氧﹑祛痰等常規(guī)綜合治療。間隔組：在此基礎上，加用TER（瑞典AstraZeneca AB）聯合BUD（澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd）間隔霧化吸入治療；具體包括：（1）將5mg TER與3ml 0.9%氯化鈉注射液混合均勻，而后放入氧驅動霧化器進行為期10～15min的霧化吸入。（2）于TER霧化吸入治療結束5min后，再將1mg BUD加入3ml 0.9%氯化鈉注射液，混合均勻后同樣采取10～15min的霧化吸入治療。（3）2次/d。同時組：在常規(guī)綜合治療基礎上，采用TER聯合BUD同時霧化吸入治療；具體為將5mg TER+1mg BUD+3ml 0.9%氯化鈉注射液，混合均勻后進行常規(guī)霧化吸入治療，10～15min/次，2次/d。兩組療程均為7d，患者于每次霧化治療結束后均需及時洗臉和漱口，且兩組霧化操作均由同一位專業(yè)培訓的護理人員進行。

1.3 觀察指標 （1）綜合療效判定標準［3］：①臨床控制：PEF變異率＜20%，1s用力呼氣容積（FEV1）占預計值百分比［FEV1%］＞80%，癥狀體征間歇發(fā)作或完全緩解；②顯效：20%≤PEF變異率≤30%，60%≤FEV1%≤80%，癥狀體征明顯改善；③好轉：PEF變異率＞30%，FEV1%＜60%，癥狀體征稍有減輕；④無效：未達以上標準者。

（2）血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平檢測：①于治療前與治療7d后對所有患者各采集3ml/次的空腹肘靜脈血，離心后取上清液，并保存于-80℃冰箱中待檢；②儀器采用全自動酶標儀（德國BMG，型號FLUOstar Omega），IL-6﹑CRP﹑IFN-γ均運用酶聯免疫法測定；③試劑盒均購自美國R&D公司，各指標測定步驟均嚴格按照配套說明書執(zhí)行。（3）不良反應情況：對兩組治療期間由藥物所致的不良反應/事件進行詳細記錄。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。計數資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床綜合療效比較 見表1。

表1 兩組臨床綜合療效比較（n）

2.2 兩組治療前后血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平的比較 見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-6、CRP、IFN-γ水平的比較（）

表2 兩組治療前后血清IL-6、CRP、IFN-γ水平的比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05，與同時組治療后比較，▲P＜0.01

IL-6（ng/L） CRP（mg/L） IFN-γ（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后間隔組 63 304.16±43.86 135.94±28.76*▲ 5.32±1.21 1.96±0.63*▲ 65.42±7.5370.65±7.17*▲同時組 63 307.25±42.21 173.85±31.95* 5.44±1.19 2.71±0.68* 63.76±8.10 67.21±7.84#組別 n

2.3 不良反應 用藥期間，間隔組出現1例頭痛，1例心跳加快，3例咽部不適（如聲嘶﹑咳嗽等）；同時組有1例口腔霉菌感染，2例頭痛，2例咽部不適，1例手指顫動；兩組以上癥狀均較輕微，頭痛﹑心跳加快﹑手指微顫等癥狀均于停藥后便可自行緩解或消失，咽部不適﹑口腔霉菌感染等癥狀經相應對癥處理后亦可好轉，并不影響治療進程；兩組均未見嚴重事件。間隔組不良反應率為7.9%（5/63）與同時組的9.5%（6/63）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本資料顯示，給予TER聯合BUD間隔5min霧化吸入治療的間隔組治療7d后總有效率高達95.2%，較采取TER聯合BUD同時霧化吸入治療的同時組（84.1%）明顯升高，提示哮喘急性發(fā)作患者采用先霧化吸入TER結束后再間隔5min后霧化吸入BUD的用藥方案更有利于緩解或消除其癥狀體征﹑改善肺功能，提高綜合療效。分析原因可能與以下因素有關：（1）TER擁有較強的支氣管擴張作用，先霧化吸入TER有助于舒張哮喘急性發(fā)作患者支氣管平滑肌﹑提高其氣道上皮纖毛擺動頻率，此時再霧化吸入BUD更能有效增大其與支氣管黏膜的作用面積﹑提高局部藥物濃度﹑促進BUD的吸收與利用，進而可放大BUD的生物學效應，加速病情緩解。（2）BUD又可降低支氣管平滑肌對TER的耐藥性，使TER的藥理作用亦可得到充分發(fā)揮。可見TER聯合BUD間隔5min霧化吸入的治療方案更能發(fā)揮兩者的協同效應。

IL-6屬細胞因子，主要由單核巨噬細胞（Mac）﹑血管內皮細胞（VEC）﹑Th2細胞﹑成纖維細胞（CFs）等分泌產生，其生物效應非常復雜，可參與機體的多種病理與生理反應。Naik等［4］研究顯示哮喘患者機體IL-6水平明顯高于正常對照組，且IL-6水平與其病情嚴重程度相關，可作為評估哮喘患者預后的重要指標。CRP屬急性相蛋白，由肝細胞合成并分泌。正常情況下，CRP機體含量極低，而在機體遭受細菌感染等急性炎癥時，其水平會急劇上升，能有效反應出疾病的活動狀態(tài)。Lindner等［5］研究指出老年哮喘患者病情與CRP具有相關性，CRP在老年哮喘發(fā)病機制中扮演著重要角色。本研究結果顯示，間隔組治療7d后血清IL-6﹑CRP水平均顯著低于同時組，說明TER聯合BUD間隔霧化吸入的方式更能減輕哮喘急性發(fā)作患者機體炎癥反應，這可能是其治療哮喘急性發(fā)作的重要機制之一。IFN-γ亦屬細胞因子，只由自然殺傷細胞（NKC）與活化T細胞產生，具有免疫調節(jié)﹑抗病毒等生理作用。研究［6］顯示IFN-γ可通過刺激Th1細胞分化﹑抑制Th1細胞分化，調節(jié)機體免疫功能，繼而減輕氣道炎癥細胞浸潤﹑降低患者氣道高反應性。本研究中與同時組同期比較，間隔組治療7d后血清IFN-γ水平顯著上升；提示哮喘急性發(fā)作采取TER聯合BUD間隔霧化吸入治療更有利于增強患者機體免疫功能，這可能也是其抗哮喘的另一重要機制。此外，本研究中兩組因藥物所致的不良反應發(fā)生率均較低且癥狀輕微，又未見嚴重事件。表明TER聯合BUD霧化吸入的方案是安全﹑有效的。

綜上所述，與TER聯合BUD同時霧化吸入比較，哮喘急性發(fā)作患者應用TER聯合BUD間隔霧化吸入治療更能迅速消除或緩解其癥狀體征﹑降低機體炎癥反應﹑增強免疫功能，療效更優(yōu)，且安全性相當。但對于該間隔霧化吸入用藥方案的具體作用機制及有效性﹑安全性，仍需臨床更多前瞻性﹑大樣本﹑多中心的研究進一步論證與分析。

［1］ 楊曉麗,劉華,余宏鑫,等．可溶性B7-H2及IL-6在支氣管哮喘急性發(fā)作期患者血清中的表達及其臨床意義．國際呼吸雜志,2016,36(13):972-975．

［2］ 酈巧蓮,陳培鋒,祝新民．哮喘患者血清C反應蛋白水平與哮喘控制的相關性．中國臨床保健雜志,2014,17(2):175-177．

［3］ 鄧趕飛,宋智心,楊蟠儲．血清IL-17、IL-4、IFN-γ和IL-33與支氣管哮喘的相關性研究．國際呼吸雜志,2016,36(21):1627-1630．

［4］ Naik SP, Mahesh PA, Jayaraj BS, et al． Evaluation of inflammatory markers IL-6 and MMP-9 in asthma． Eur Respir J, 2015, 46(suppl 59):PA1068．

［5］ Lindner K, Pawlowicz R, Machaj Z, et al． Concentration of C-reactive protein(CRP)in elderly asthmatics． Eur Respir J, 2015,46(suppl 59): PA1069．

［6］ 陳旭央,張冰,胡莉蔓．血腦利鈉肽在急性呼吸困難鑒別診斷中的價值．中國醫(yī)藥導報,2015,12(14):98-101．