外周血NLR在評估重度支氣管哮喘急性發作期患者預后的中的意義

陳瑩 周張青 唐猛

支氣管哮喘（哮喘）是臨床呼吸科最常見的慢性呼吸道疾病。重度哮喘急性發作期患者約占20%左右，此類哮喘由于存在廣泛的嚴重氣道痙攣，常伴有低氧血癥和（或）二氧化碳潴留，易引起酸中毒和呼吸衰竭，病死率較高［1］。目前，臨床中常用的哮喘病情及預后評估手段包括呼出氣一氧化氮﹑痰涂片檢測嗜酸性粒細胞﹑誘導痰等，但此類檢查費事﹑費力，費用較貴［2-3］。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是近些年研究較多的反映機體炎癥反應的新型標記物，因其易于檢測而受到臨床的關注。NLR在危重患者﹑心腦血管疾病﹑腫瘤﹑自身免疫系統疾病﹑消化系統疾病已經得到廣泛的研究，且與此類患者病情嚴重程度及預后密切相關［4-5］。除此之外，NLR在呼吸系統疾病中（COPD﹑肺炎﹑肺結核）亦出現異常增高，在評估此類患者預后當中亦有潛在的臨床價值［6-7］。但NLR評估重度支氣管哮喘急性發作期預后的研究目前鮮有報道。本研究旨在通過檢測重癥哮喘患者NLR水平，分析其在評估此類患者預后中的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2014年1月至2016年12月收治的185例重度哮喘急性發作期患者為觀察對象，其中男106例，女79例；年齡25～65歲，平均年齡（49.3±9.0）歲。納入標準：診斷符合中華醫學會呼吸病學分會制定的《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》［8］中關于重度哮喘急性發作期患者的相關標準：（1）臨床癥狀和體征：出現氣短﹑端坐呼吸﹑焦慮和煩躁﹑大汗淋漓﹑呼吸頻率（RR）＞30次/min﹑輔助呼吸肌活動及三凹征﹑哮鳴音﹑脈率＞120次/min，常伴有奇脈。（2）呼吸功能檢測：最初支氣管舒張劑治療后呼氣峰流速（PEF）占預計值或個人最佳值＜60%或100L/min或作用時間＜2h。（3）血氣分析：動脈血氧分壓（PaO2）＜60mmHg，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＞45mmHg，動脈血氧飽和度（SaO2）≤90%。只要符合某一嚴重程度的相關指標，而不需要滿足所有指標均可診斷。排除標準：嚴重的心﹑肝﹑腎等臟器功能障礙者；呼吸心跳驟停者；自主呼吸缺乏或微弱者；意識障礙者；急性腦血管疾病者；血流動力學不穩定者；糖尿病﹑高血壓﹑感染性疾病者；血液系統疾病者；自身免疫系統疾病者；肺癌﹑肺炎﹑肺氣腫﹑心源性因素引起的哮喘者。將185例重度支氣管哮喘急性發作期患者按照住院期間預后情況分為死亡組（n=40例）和存活組（n=145例），兩組患者年齡﹑性別﹑病程﹑體質量指數（BMI）﹑吸煙﹑飲酒等一般資料比較差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標 （1）一般臨床資料：記錄患者入院后的一般資料，包括年齡﹑性別﹑BMI﹑病程﹑吸煙情況，心率（HR）﹑呼吸頻率（RR）。（2）實驗室檢查指標：入院后次日清晨抽取空腹靜脈血5ml，檢測血常規相關指標：C反應蛋白（CRP）﹑中性粒細胞計數﹑淋巴細胞計數﹑白細胞計數（采用型號Sysmex XE5000的全自動血細胞分析儀檢測），計算NLR=中性粒細胞計數絕對值/淋巴細胞計數絕對值，本研究中按照185例患者的NLR的中位數（本研究185例患者NLR測量值范圍為4.48～9.62，中位數P50=7.10）分為NLR＞7.10組（n=95例）和 NLR≤7.10組（n=90例）。空腹血糖（FPG）﹑血肌酐（Scr）測定采用日本生產的型號OLYMPUS全自動生化儀測定；患者入院后即刻抽取動脈血3ml，檢測動脈血氣相關指標PaCO2﹑PaO2﹑SaO2﹑pH（檢測儀器為北京東方邁潤醫療器械有限公司生產的ABL90動脈血氣分析儀）；肺功能檢測采用美國MedGraphics l085D肺功能儀檢測，檢測內容包括一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）﹑1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）﹑PEF。（3）住院期間預后情況：記錄患者住院期間的氣管插管率﹑住院時間（＜14d和≥14d）﹑病死率。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本的成組t檢驗，計數資料采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；預后相關因素采用二分類Logistic回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 死亡組和存活組患者一般臨床資料﹑實驗室檢查指標的比較 與存活組比較，死亡組RR﹑HR較快（P均＜0.05），中性粒細胞計數﹑白細胞計數偏高，C反應蛋白（CRP），空腹血糖（FPG）﹑PaCO2水平較高（P均＜0.05），而淋巴細胞計數﹑PaO2﹑SaO2﹑pH﹑FEV1﹑FEV1/FVC﹑PEF偏低（P均＜0.05），死亡組NLR水平（8.41±1.12）亦高于死亡組（5.61±0.95）（t=15.140，P＜0.05）。

2.2 NLR≤7.10組和NLR＞7.10組住院期間氣管插管﹑住院時間﹑病死率比較 NLR＞7.10組患者氣管插管率﹑住院時間﹑病死率均高于NLR≤7.10組（χ2=4.729，4.259，9.137，P 均 ＜0.05）。見表 1。

表1 NLR≤7.10組和NLR＞7.10組住院期間氣管插管、住院時間、病死率比較［n（%）］

2.3 重癥哮喘患者氣管插管﹑住院時間﹑病死率的多因素Logistic回歸分析 以150例患者為研究對象，分別以是否接受氣管插管（賦值方法：1=是，0=否）﹑住院時間（＜14d和≥14d）（賦值方法：1=≥14d，0=＜14d）﹑死亡（賦值方法：1=是，0=否）為因變量，以年齡﹑性別﹑BMI﹑吸煙﹑飲酒﹑HR﹑RR﹑CRP﹑中性粒細胞計數﹑淋巴細胞計數﹑白細胞計數﹑NLR﹑FPG﹑Scr﹑PaCO2﹑PaO2﹑SaO2﹑pH﹑FEV1﹑FEV1/FVC﹑PEF為自變量，經過Logistic回歸方程顯示，NLR分別是氣管插管﹑住院時間（≥14d）﹑病死率的獨立危險因素（OR分別為1.766，1.549，1782，P＜0.05）。其余 HR﹑CRP﹑FPG﹑PaO2﹑FEV1/FVC 亦是影響患者預后的獨立因素。

3 討論

重癥哮喘是呼吸內科急危重癥，此類患者由于氣道廣泛痙攣，加上小氣道內分泌的粘液栓堵塞，可對患者通氣功能產生嚴重影響，發生低氧血癥，可伴有CO2潴留以及酸中毒，嚴重者出現呼吸衰竭，甚至死亡。目前認為炎性反應增強是引起重癥支氣管哮喘發生發展的關鍵環節［9］，諸多炎性細胞如嗜酸性粒細胞﹑中性粒細胞﹑T淋巴細胞等共同參與了氣道的炎性反應，引起氣道平滑肌痙攣，黏膜腫脹，氣道狹窄重構，導致急性缺氧及CO2潴留，酸中毒等一系列癥狀。

近些年隨著檢測技術的進步，一些炎癥標志物如呼出氣一氧化氮，外周血MMP-9，尿液嗜酸性粒細胞X蛋白等逐漸應用在哮喘患者病情嚴重程度及預后的評估當中，但此類檢查檢測價格昂貴，且并非常規檢測項目，大多數醫院未能普及，限制了其在臨床中的應用。NLR目前被認為新型的炎癥標志物，通過血常規檢測即可獲得，因此，其檢測價格低廉，經濟實惠，方便迅速。中性粒細胞和淋巴細胞目前是重要的炎性細胞，NLR包括了兩者的相關信息，因此能夠更加全面綜合的反映機體的炎性反應。該指標近些年在評估諸多疾病的病情及預后方面發揮了重要作用。此外，其在評價呼吸系統疾病患者預后時亦體現了重要的臨床價值。目前，關于NLR與哮喘疾病的關系研究報道較少。

本研究結果顯示，死亡組中性粒細胞計數﹑白細胞計數﹑CRP﹑NLR水平高于存活組，而淋巴細胞計數低于死亡組；NLR＞7.10組患者預后差于NLR≤7.10組，如住院時間較長，氣管插管率及病死率較高。結果提示反映炎性反應的指標中性粒細胞計數﹑白細胞計數﹑CRP﹑NLR與患者預后不良密切相關。通過進一步的Logistic回歸方程顯示，NLR分別是氣管插管﹑住院時間（≥14d）﹑病死率的獨立危險因素（OR 分別為1.766，1.549，1782，P＜0.05），則證實了NLR是患者預后不良的獨立危險因素。此外，本研究中雖然死亡組中性粒細胞計數﹑白細胞計數高于存活組，淋巴細胞低于存活組，但三者并未進入回歸方程；CRP雖然進入回歸方程，但反應危險度的OR值卻低于NLR。

NLR在重癥哮喘患者中升高以及與預后關系的機制可能有以下幾點：（1）重癥哮喘發病后白細胞激活，表現為其增殖活化顯著增高，而激活的白細胞中最主要的為中性粒細胞（約占80%），大量活化的中性粒細胞增加則能夠引起炎性反應呈現級聯式擴大，對氣道及肺組織造成炎性損傷；此外，中性粒細胞增加能夠引起“呼吸爆發”，大量活性氧生產，造成組織細胞的脂質過氧化損損害。（2）重癥哮喘時炎性反應中生產的炎性因子IL-6﹑TNF-α能夠抑制機體免疫功能，造成Th1/Th2淋巴細胞群失衡，造成淋巴細胞計數減少，此外，重癥哮喘患者機體內應激反應能夠導致交感神經系統及下丘腦－垂體－腎上腺軸興奮性增強，外周血中兒茶酚胺類活性物質以及糖皮質激素水平增高，亦能夠抑制淋巴細胞的生成。由此可見，重癥哮喘患者外周血中中性粒細胞計數絕對值增高，而淋巴細胞計數絕對值則相對降低，引起NLR失衡降低，而NLR失衡后，則進一步引起炎性反應的惡化，患者病情的惡化及預后不良的發生。

綜上所述，NLR綜合反應了機體炎癥免疫的平衡狀態，其水平增高可能是重度哮喘急性發作期患者不良預后的獨立危險因素，臨床早期檢測NLR對于評估患者預后具有重要的指導意義。

［1］ 黎汝,陳毅斐,賈鈞．普米克令舒、愛全樂和萬托林三聯霧化吸入治療成人重癥哮喘急性發作的療效觀察．中國呼吸與危重監護雜志,2014,13(3):291-294．

［2］ Karrasch S, Linde K, Rücker G, et al． Accuracy of FENO fordiagnosing asthma: a systematic review．Thorax, 2016, 59(10):208-215．

［3］ 杜辛歌,陳國忠,王迎難,等．誘導痰中炎性指標檢測對支氣管哮喘病情和療效評估的價值．醫學綜述,2016,45(11):2181-2184．

［4］ 牛小偉,張益銘,賀生湸．急性心肌梗死患者中性粒細胞／淋巴細胞比值與介入術后冠狀動脈血流的相關性研究．中華流行病學雜志,2014,35(7):856-860．

［5］ Tural Onur S,Sokucu SN,Dalar L,et al．Are neutrophil/lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte ratio reliable parameters as prognostic indicators in malignant mesothelioma．Ther Clin Risk Manag,2016,69(12): 651-656．

［6］ Furutate R,Ishii T,Motegi T,et al．The neutrophil to lymphocyte ratio is related to disease severity and exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease．Intern Med,2016,55(3):223-229．

［7］ 陳娟娟．中性粒細胞和淋巴細胞比值在呼吸系統疾病中的臨床研究進展．南通大學學報(醫學版),2016,36(5):454-457．

［8］ 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組．中國支氣管哮喘防治指南．中華結核與呼吸雜志,2013,36(5) : 331-336．

［9］ 趙美芳．無創雙水平正壓通氣聯合常規療法對重癥支氣管哮喘動脈血氣指標及最高峰流速的影響．中國地方病防治雜志,2014,29(S1):34-35．