吸煙和炎癥反應對COPD患者肺動脈高壓發生的研究

俞凌 李敏靜

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病人數多，病死率高，給我國社會經濟帶來沉重的負擔，已然成為了一個重要的社會公共衛生問題［1］。COPD不僅損害患者的肺功能，同時還導致一系列嚴重的并發癥，尤其是肺動脈高壓的病死率和致殘率較高［2］，目前尚無藥物可以對此進行治療。有研究顯示吸煙是導致COPD發生的重要因素之一，與非吸煙患者比較，吸煙者的COPD發生率明顯高于非吸煙者［3］。通常認為肺動脈高壓主要發生于COPD的中晚期，由于缺氧導致肺血管收縮，進而引起肺動脈高壓［4］。然而近年研究顯示，吸煙的早期COPD患者已經開始出現肺血管重構，有研究者認為其導致因素可能是炎癥反應［5］。為了明確吸煙和炎癥反應與COPD患者肺動脈高壓的發生是否存在一定的聯系，本研究通過對比分析肺動脈高壓的COPD患者和非肺動脈高壓COPD患者吸煙指數和炎癥反應標志物之間的差異，探討吸煙和炎癥反應對COPD患者肺動脈高壓發生的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 隨機選擇2013年3月至2016年8月期間本院收治的95例肺動脈高壓的COPD患者，設為觀察組，根據該組患者以1：1的比例匹配年齡﹑性別后隨機選擇同期入院的95例非肺動脈高壓的COPD患者，設為對照組。COPD的診斷標準參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［6］，肺動脈高壓的診斷標準參考2009年歐洲心臟病學會聯合呼吸學會制定的肺動脈高壓指南［7］，標準為肺動脈收縮壓≥36mmHg判定為肺動脈高壓；肺動脈收縮壓＜36mmHg判定為肺動脈壓力正常。納入標準：患者的診斷符合COPD的診斷標準和肺動脈高壓的判定標準。排除標準：（1）患有惡性腫瘤的患者。（2）心臟功能不全的患者。（3）患有自身免疫性疾病的患者。（4）有急性腦出血的患者。（5）患有感染性疾病的患者。本研究獲得了本院醫學倫理委員會的批準，所有參與本研究的患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法 回顧性分析2013年3月至2016年8月期間參與本研究的患者，收集患者的一般資料，包括患者的年齡﹑性別﹑住院時間﹑既往病史以及吸煙史。同時記錄患者的二氧化碳分壓（PaCO2）﹑氧分壓（PaO2）﹑降鈣素原（PCT）﹑中性粒細胞/淋巴細胞比例（NLR）﹑白細胞（WBC）﹑入院24h內血沉（ESR）﹑纖維蛋白原（FIB）﹑白細胞介素-6（IL-6）﹑腫瘤壞死因子-α（TNF-α）﹑血清C-反應蛋白（CRP）﹑胸部的CT檢查結果以及心臟彩超圖等。

1.3 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料用中位數與四分位數間距表示，組間分析采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以n或%表示，組間分析采用χ2檢驗，相關性分析使用Spearman相關性分析，肺動脈高壓的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析，以四分位數間距對吸煙指數﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α等因素進行分層，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡﹑性別比例﹑住院時間﹑二氧化碳分壓（PaCO2）和氧分壓（PaO2）之間的差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組患者的吸煙指數明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料之間比較（）

表1 兩組患者一般資料之間比較（）

PaO2（mmHg）觀察組 95 81/14 71.85±7.65 583.65±107.94 9.83±5.04 49.87±9.85 81.54±11.25對照組 95 83/12 71.94±8.05 364.52±97.83 10.04±5.43 48.97±10.0582.65±12.07 t/χ2值 0.178 0.079 14.661 0.276 0.623 0.656 P值 0.673 0.937 0.000 0.783 0.534 0.513組別 n 性別(男/女)年齡（歲）吸煙指數（年支）住院時間（d）PaCO2（mmHg）

2.2 炎癥因子比較 兩組患者的降鈣素原（PCT）﹑中性粒細胞/淋巴細胞比例（NLR）﹑白細胞（WBC）﹑血沉（ESR）﹑纖維蛋白原（FIB）水平之間的差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組患者的IL-6﹑TNF-α﹑CRP水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.3 吸煙和炎癥因子與肺動脈收縮壓之間相關性 Spearman相關性分析顯示，吸煙指數﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α與肺動脈收縮壓之間呈現正相關性（r=0.274，0.183，0.275，0.210；P=0.000，0.004，0.000，0.001）。患者的年齡﹑性別與肺動脈收縮壓之間并無顯著相關性（r=0.019，-0.011；P=0.802，0.877），見表3。

表2 兩組患者的各炎癥因子水平比較（）

表2 兩組患者的各炎癥因子水平比較（）

組別 n IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml） PCT（ng/ml） CRP（mg/L） NLR（%） WBC（×109/L） ESR（mm/h） FIB（g/L）觀察組 95 5.41（1.98～13.75） 10.75（7.71～15.86） 0.21±0.05 21.45（6.34～72.85） 6.54（4.41～9.97） 8.91±4.02 12.00（5.00～30.00） 3.74±0.98對照組 95 2.79（1.99～6.85） 8.74（6.61～11.98） 0.22±0.07 11.25（4.98～27.11） 5.87（3.10～11.05） 8.86±4.38 11.00（6.00～28.00） 3.69±1.02 t/χ2值 -3.582 -2.954 1.133 -3.204 -1.435 0.082 -0.036 0.345 P值 0.000 0.001 0.259 0.001 0.156 0.935 0.954 0.731

表3 吸煙和炎癥因子與肺動脈收縮壓之間相關性分析

2.4 肺動脈高壓危險因素的多因素Logistic回歸分析 以肺動脈高壓作為因變量，以患者的年齡﹑性別﹑ 吸 煙 指 數﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α﹑ESR﹑FIB﹑NLR﹑WBC等為協變量，其中吸煙指數﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α均以四分位數進行分組，結果顯示吸煙指數﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α為肺動脈高壓的獨立危險因素（OR=6.187，6.735，3.425，2.704；P=0.00，0.000，0.001，0.012）。

3 討論

COPD是一種以氣道炎癥為主的慢性氣道炎癥性疾病，其臨床特征是持續氣流受限。據2016年數據顯示，我國＞40歲的患者中，慢性阻塞性肺疾病的發病率約8.2%［8］。COPD患者的肺功能受到損傷，主要表現有慢性炎癥﹑氣道和血管重塑以及肺泡破壞等。目前關于COPD的發病機制尚未研究清楚。據相關研究顯示吸煙是COPD發生的危險因素，吸煙的COPD患者的肺功能損傷程度與病死率均顯著高于非吸煙COPD患者，且COPD患者吸煙的總量越高，肺損傷越嚴重，病死率越高［9］。以往的研究顯示，COPD患者發生肺動脈高壓主要見于中晚期COPD患者，近年來的研究發現吸煙的COPD患者在早期也可以發生肺動脈高壓［10］。由此推測香煙在COPD患者發生肺動脈高壓的過程中扮演著重要角色。本研究結果顯示，肺動脈高壓的COPD患者吸煙指數明顯高于非肺動脈高壓的COPD患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。吸煙指數與肺動脈收縮壓之間呈現正相關性（r=0.274，P=0.000），采用多因素Logistic回歸分析結果顯示，吸煙是COPD患者肺動脈高壓的獨立危險因素（OR=6.187，P=0.00），由此可知吸煙的COPD患者發生肺動脈高壓的風險明顯高于非吸煙的COPD患者。

COPD并非僅涉及氣道的慢性炎癥反應，而是一種全身性的慢性炎癥綜合征。因此必然有相關炎癥因子參與該過程。研究顯示，CRP﹑IL-6﹑TNF-α等因子可能與COPD患者肺動脈高壓的發生有一定相關性，COPD合并肺動脈高壓的患者體內TNF-α﹑CRP水平明顯高于COPD非肺動脈高壓患者，且TNF-α﹑CRP水平越高，COPD患者的肺動脈壓力越大。有研究者在小鼠模型中發現IL-6與肺血管重構與炎癥反應的發生密切相關［11］。本研究結果顯示，COPD合并肺動脈高壓患者體內的IL-6﹑TNF-α﹑CRP水平明顯高于COPD非肺動脈高壓患者，差異有統計學意義（P＜0.05），且CRP﹑IL-6﹑TNF-α與肺動脈收縮壓之間呈現正相關性。通過多因素Logistic回歸分析顯示吸煙指數﹑CRP﹑IL-6﹑TNF-α為肺動脈高壓的獨立危險因素。由此可見，CRP﹑IL-6﹑TNF-α水平較高的COPD患者發生肺動脈高壓的風險明顯高于CRP﹑IL-6﹑TNF-α水平較低的患者，推測CRP﹑IL-6﹑TNF-α等炎癥因子在COPD患者發生肺動脈高壓的過程中發揮著重要作用。有研究顯示吸煙能夠明顯增加TNF-α﹑IL-17等炎癥因子水平［12］。有研究者在小鼠模型中發現香煙提取物能導致TNF-α﹑IL-6等因子的高表達［13］。本研究結果顯示，吸煙與CRP和TNF-α水平有相關性，推測吸煙可能導致機體炎癥反應進而導致血管重構，誘導肺動脈收縮壓增加。

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