丁苯酞注射液對急性腦梗死患者療效及側支代償血管建立的影響

邵淋淋 陳良富 方躍屏 宋水江★

急性腦梗死是一種發病急﹑病情進展快的神經內科常見腦血管疾病，是腦血液供應障礙引發腦組織局部缺血缺氧而導致的腦部病變，常伴有神經功能損傷［1］，其致殘率和病死率極高，目前，急性腦梗死最有效的治療方法是超早期溶栓治療，但臨床應用中有嚴格的適應證，對存在溶栓禁忌癥和錯過最佳溶栓時機的患者需給予合適的內科治療，以達到及早建立梗死腦血管側支循環﹑縮小腦組織缺血范圍﹑挽救神經細胞﹑改善腦血管儲備能力﹑改善預后［2-3］。丁苯酞注射液是一種新型藥物，可用于腦血管疾病的治療，還能促進腦血管側支循環的建立，以縮小腦梗死范圍及減輕腦水腫程度［4］。本研究觀察丁苯酞注射液對急性腦梗死的臨床療效，并分析其對側支代償血管建立的影響，旨在為臨床治療提供理論依據。現將報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取浙江省東陽市中醫院2015年1月至2016年1月期間收治的100例急性腦梗死患者，按隨機數表將其分為對照組（常規治療）和觀察組（常規治療+丁苯酞注射液治療），每組各50例。對照組男28例，女22例；年齡40～74歲，平均（59.6±3.2）歲；病程20h～6d，平均（2.7±1.4）d。觀察組男30例，女20例；年齡42～75歲，平均（60.3±3.5）歲，病程16h～5d，平均（2.5±1.5）d。本研究經醫院倫理委員會批準后進行。兩組患者在性別﹑年齡﹑病程等方面無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）所有患者均為發病后即刻（24h內）入院接受治療，神經系統定位體征明確，以第四屆全國腦血管病學術會議制定的急性腦梗死診斷標準為依據，經顱腦CT或MRI檢查確診。（2）均為首次起病，且神經功能缺損明顯。（3）均存在手術或溶栓治療禁忌癥，無腦血管疾病史。（4）患者均配合治療，并簽署知情同意書。排除標準：（1）排除腦出血﹑腦血管畸形等腦血管疾病者。（2）排除心﹑肝﹑腎等重要臟器嚴重功能不全及出血性疾病﹑全身感染﹑腫瘤﹑代謝免疫性疾病者。（3）排除近期（4周內）存在創傷史及外科手術史者。（4）排除對治療藥物過敏者。

1.2 方法 （1）治療方法：對照組給予常規治療，包括阿司匹林腸溶片﹑他汀類藥﹑降壓藥﹑抗血小板聚集藥﹑神經保護劑﹑改善血液循環藥等。在上述治療的基礎上，觀察組再給予丁苯酞氯化鈉注射液（ 石藥集團恩必普藥業有限公司）治療，每次靜脈滴注100ml，控制滴注時間＞1h，間隔＞6h后進行下一次滴注，2次/d，連續治療2周。（2）腦血管儲備功能（CVR）﹑脈動指數（PI）的測定：檢測儀器為經顱多普勒超聲（TCD） 診斷儀（德國EME公司生產），檢測過程：取仰臥位，將頻率為2.0MHz的2個探頭分別置于雙側顳窗，設置取樣深度為50～65 mm，反復探查，直至血流信號穩定后將探頭固定，記錄靜息狀態下及面罩給予混合氣體（95% O2和5% CO2）平靜呼吸1min后的大腦中動脈（MCA）平均流速（MFV），分別記為MFV1﹑MFV2，上述指標均檢測2次后取平均值，計算MCV平均流速增加值及CVR （%），MCV平均流速增加值=MFV2-MFV1，CVR（%）=（MFV2-MFV1）/MFV1×100%。同時記錄MCA收縮期血流速度（Vs）和舒張期血流速度（Vd），計算脈動指數（PI）。（3）頭顱CTA檢查：采用Philips公司Brilliance 64 排螺旋 CT機進行掃描，掃描前，通過雙筒高壓注射器將70～80ml的造影劑碘海醇（碘含量350mg/ml，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）經肘前靜脈注入，以4.0ml/s的流率注射，注射完畢后將20ml生理鹽水以同樣方法及流速注射。采用實時監控觸發技術進行CT掃描，選擇降主動脈作為監測點，觸發閾值設置為140Hu。掃描參數：管電壓﹑管電流﹑層厚﹑層間距﹑螺距分別設置為120 kV﹑250mAs﹑0.8mm﹑0.4mm﹑1.1mm，取仰臥位，自主動脈弓下緣至顱頂進行掃描。將獲得的數據送至Brilliance工作站行圖像重建，處理圖像進行綜合分析，以觀察側支代償血管的建立情況。（4）血清血管內皮生長因子（VEGF）﹑堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）﹑腦源性神經營養因子（BDNF）含量的測定：分別于治療前﹑治療后抽取清晨空腹狀態下的肘靜脈血5ml，離心后取血清，保存于-80℃冰箱待檢。血清VEGF﹑b FGF﹑BDNF含量采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗進行檢測。

1.3 觀察指標及療效評價標準 神經功能缺損程度評價采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分［5］，采用日常生活能力指數（BI）評分評價日常生活活動能力，比較兩組患者治療前后NIHSS﹑BI評分的變化情況。療效標準：若癥狀體征完全消失﹑正常日常活動能力恢復，且治療后NIHSS評分較治療前減少91%～100%，記為基本痊愈；若癥狀體征改善明顯﹑日常活動能力大部分恢復，且治療后NIHSS評分較治療前減少46%～90%，記為顯效；若癥狀體征有所好轉，日常活動能力部分恢復，且治療后NIHSS評分較治療前減少18%～45%，記為有效；若癥狀體征及日常活動能力無變化或惡化，且NIHSS評分減少＜18%，記為無效。總有效=痊愈+顯效+有效。觀察兩組患者治療后的側支循環建立情況，測量治療前后血清中側支循環相關指標的含量，如VEGF﹑bFGF﹑BDNF等；記錄并計算PI﹑CVR（%）﹑MCA平均流速增加值，比較上述指標的變化情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（）表示，組間比較行t檢驗；計數資料以%表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后的療效情況 見表1。

表1 兩組患者治療后的療效情況［n（%）］

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS評分﹑BI評分 見表2。

表2 兩組患者治療前后的NIHSS評分、BI評分（分）

2.3 兩組患者治療后腦血管儲備功能指標的變化情況 見表3。

2.4 兩組患者治療后側支循環建立情況及治療前后相關指標的變化情況 見表4。

3 討論

急性腦梗死的神經元壞死癥狀在發病后極短時間內即可出現，因此，腦梗死治療的關鍵在于挽救腦梗死缺血半暗帶﹑改善或恢復缺血腦組織的血流灌注。側支循環的快速建立是腦梗死缺血半暗帶血液循環改善的有效措施，由于側支代償血管的建立能改善腦缺血，保證腦組織部分血液及氧氣的供給，從而使梗死灶容積減少及神經功能損害減輕，故對腦組織功能恢復起促進作用［6］。丁苯酞是一種新型抗腦缺血藥物，研究證實，丁苯酞能夠對急性腦梗死所致腦不可逆性損傷的多個病理環節起到阻斷作用，從而發揮較強的腦保護作用。多數學者認為丁苯酞治療急性腦梗死的作用機制是［7-8］：（1）通過保護血管完整結構而使缺血區血流灌注恢復或增加，促進側支循環的建立。（2）通過維持線粒體膜的穩定性及提高線粒體酶的活性而保護線粒體結構，有助于增強機體組織能量代謝及減少細胞死亡。（3）通過抑制炎癥反應，抑制花生四烯酸含量﹑鈣庫釋放量及谷氨酸釋放，從而起到增強抗氧酶活性﹑抗氧自由基及抑制神經細胞凋亡，有助于神經功能的恢復。越來越多的研究證實丁苯酞注射液對急性腦梗死的治療有效，不僅能改善腦缺血區血供，增加腦能量代謝，發揮腦保護作用，還能挽救缺血半暗帶，減少梗死面積，促進神經功能的恢復。

表3 兩組患者治療前后腦血管儲備功能指標的變化情況（）

表3 兩組患者治療前后腦血管儲備功能指標的變化情況（）

組別 n MCV平均流速增加值（cm/s） t值 P值 PI t值 P值 CVR（%） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 13.60±9.05 29.54±12.83 6.63 0.000 0.97±0.18 0.73±0.10 8.24 0.000 18.32±3.45 40.07±6.15 21.81 0.000對照組 50 13.26±8.56 20.45±11.14 3.62 0.000 0.98±0.16 0．85±0.13 4.46 0.000 17.97±3.24 28.89±5.73 11.73 0.000 t值 0.19 3.78 0.29 5.17 0.52 9.40 P值 0.847 0.000 0.770 0.000 0.602 0.000

表4 兩組患者治療前后側支循環相關指標的變化情況（）

表4 兩組患者治療前后側支循環相關指標的變化情況（）

組別 n VEGF（pg/ml） t值 P值 bFGF（ng/ml） t值 P值 BDNF（μg /ml） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 243.56±47.15 523.12±61.78 25.44 0.000 4.14±0.92 5.80±0.77 9.78 0.000 7.95±1.82 14.05±2.84 12.79 0.000對照組 50 240.45±43.23 416.52±56.24 17.55 0.000 4.11±0.89 4.93±0.81 4.82 0.000 7.88±1.75 9.97±2.68 4.62 0.000 t值 0.34 9.02 0.17 5.51 0.20 7.39 P值 0.732 0.000 0.869 0.000 0.9845 0.000

本資料顯示，丁苯酞注射治療后有效率較常規治療顯著提高（P＜0.05），且治療后NIHSS評分﹑BI評分改善情況優于常規治療組（P＜0.05），表明丁苯酞注射液不僅能減輕神經功能缺損程度，發揮保護神經的作用，還能提高患者的日常生活能力，改善生活質量。作者推測丁苯酞注射液促進腦缺血區血流灌注增加﹑減少氧化應激損傷及炎癥反應可能是其促進神經功能恢復的機制之一。本研究結果顯示，觀察組治療后MCV平均流速增加值﹑CVR值﹑PI值改善情況較對照組更為顯著（P＜0.05），說明丁苯酞注射液較常規治療對急性腦梗死患者腦血管儲備功能的改善效果更佳。這可能與腦灌注量增加﹑微循環和血管順應性改善有關。本研究結果還顯示，觀察組側支循環建立率高于對照組（P＜0.05），說明丁苯酞注射液較常規治療更能促進腦梗死患者側支循環的建立。VEGF ﹑b FGF﹑BDNF是神經系統廣泛分布的3種因子，參與急性腦梗死病理過程的多個環節，由于能挽救缺血半暗帶并促進該區域血管再生，故對側支循環循環建立起促進作用。本文檢測并比較了兩組患者治療前后血清中上述3種因子的含量，結果顯示，觀察組治療后上述3種因子血清含量改善情況優于對照組（P＜0.05），提示急性腦梗死側支循環代償方面的改善與神經系統細胞因子含量有關。這是因為丁苯酞能誘導VEGF﹑b FGF﹑BDNF的表達，發揮促進血管生成﹑改善腦內微循環﹑減少興奮性氨基酸的釋放﹑抗氧自由基﹑抗細胞凋亡﹑抑制炎癥反應等作用，從而保護腦組織，建立側支循環以挽救缺血半暗帶，改善預后。

［1］ 孫志宏．丁苯酞治療急性腦梗死的臨床療效及其血管內皮功能的影響． 醫學研究雜志,2016,45(6):158-160

［2］ 葛曉航,劉樂喜,趙秀秀．丁苯酞對急性腦梗死患者神經功能及腦血管儲備能力的影響．中國實用神經疾病雜志,2016,19(3):109-110．

［3］ 張格娟,田曄,狄政利,等．丁苯酞注射液對急性腦梗死患者神經功能及腦血流量的影響． 卒中與神經疾病,2015,22(5):302-304．

［4］ 孔起良,劉娟,楊震,等．早期使用丁苯酞注射液治療基底節區腦梗死對側支循環建立及神經功能的影響．臨床神經病學雜志,2016,29(4):293-295．

［5］ 許云鶴,劉永剛,趙小妹,等．丁苯酞注射液治療急性腦梗死的療效及對血清sTRAIL OPG TNF-α的影響． 中國實用神經疾病雜志,2016,19(13):3-4．

［6］ 劉凌云,湯永紅．丁苯酞對急性腦梗死患者療效及VEGF、BDNF、bFGF 水平的影響． 國際神經病學神經外科學雜志,2014,41(5):419-422．

［7］ 趙景茹,李娜,董立朋,等．丁苯酞氯化鈉注射液對急性腦梗死患者血流變相關指標的影響． 河北醫藥,2016,38(19):2997-2998．

［8］ 陳海戀,何超明,龐明武,等．丁苯酞治療老年急性腦梗死的療效及對細胞因子和神經功能的影響．中華老年心腦血管病雜志,2016,18(11):1173-1177．