鹽酸美金剛聯合復方海蛇膠囊治療阿爾茨海默病的臨床研究

陳嫣 于恩彥★ 廖崢孌 譚云飛 仇雅菊 朱俊鵬

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常見的癡呆類型且是世界性的健康問題，據2015年世界阿爾茨海默病研究報告［1］顯示，目前全球約有4680萬癡呆患者，每3.2秒就產生一個癡呆患者。目前治療AD的藥物主要基于乙酰膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）或者N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）拮抗劑，但仍舊無法完全阻擋AD惡化的進程。而聯合應用ChEIs和NMDA受體拮抗劑在對于AD的長期療效研究結果卻完全不同。我國中藥制劑復方海蛇膠囊被證實對治療AD 在1年內有效，且不良反應少，老年人能良好耐受［2］，也有研究發現美金剛聯合復方海蛇膠囊能夠有效改善中-重度AD患者的激越癥狀［3］，但目前尚未發現其與美金剛聯用治療AD的療效報道，因此，作者嘗試使用美金剛聯合復方海蛇膠囊，觀察其對AD患者的療效及耐受性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2015年10月至2016年6月浙江省人民醫院記憶門診就診的AD患者共54例，其中男19例，女35例；年齡65～85歲，平均年齡（76.54±8.51）歲。入選標準：（1）符合美國神經病學會﹑語言障礙和卒中老年性癡呆和相關疾病學會（INCDSADRDA）制定的AD“可能”診斷標準。（2）年齡50～85歲，小學以上文化程度。（3）簡易精神狀態檢查（MMSE）：6～20分（包括界值）。（4）Hachinski缺血量表（HIS）評分≤4分。（5）頭顱MRI提示海馬﹑顳葉或頂葉腦萎縮。（6）患者要有1名可靠且知情的照料者，可以在研究期間陪護患者參加每次隨訪。（7）入組前4周未服用鹽酸美金剛﹑復方海蛇膠囊。（8）體格檢查及實驗室檢查提示可較好完成隨訪及量表評估，如聽力及視力狀況等。排除標準：（1）其他因素導致的癡呆如腦血管性病變﹑顱內占位﹑感染及其他物理﹑化學因素。（2）嚴重的心血管﹑肺﹑肝﹑腎和造血系統等疾病。（3）除AD以外的嚴重的神經精神疾病。（4）精神活性物質所致精神障礙。（5）存在言語﹑聽覺等障礙難以對研究藥物的有效性和安全性做出確切評價者。（6）對鹽酸美金剛（丹麥靈北藥業）﹑復方海蛇膠囊（浙江杭康藥業有限公司）及其衍生物過敏者。所有入組對象均為右利手并簽署知情同意書，方案經浙江省人民醫院倫理委員會審核通過（2013KY063）。兩組患者基線資料見表1。

1.2 方法 將符合入選標準的AD患者按隨機數字表法隨機分為觀察組（美金剛和復方海蛇膠囊聯合治療）和對照組（美金剛單藥治療）。美金剛片5 mg/d起步，加量5mg/周，直至達到20 mg/d。復方海蛇膠囊0.3 g/次起步，給藥3次/d，加量0.9g/周，直至達到0.9g/次，3次/d。采用前瞻性﹑開放性研究，觀察6個月，比較兩組簡易智力狀態檢查量表（MMSE）﹑日常生活量表（ADL）﹑神經精神科問卷（NPI）﹑不良反應量表（TESS）的變化，并進行統計分析。

1.3 統計學方法 采用SPSS23.0統計軟件包。計量資料以（）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，年齡﹑病程﹑受教育程度采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用Pearson χ2檢驗。組間MMSE﹑ADL及NPI比較采用協方差分析，基線值作為協變量，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般人口學資料及基線臨床癥狀比較 基線時入組共54例，觀察組25例，對照組入組29例。兩組在年齡﹑性別﹑病程﹑受教育程度﹑基線MMSE﹑ADL及NPI評分差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般人口學資料及基線臨床癥狀比較（）

表1 兩組患者一般人口學資料及基線臨床癥狀比較（）

觀察組 對照組 t/χ2值 P值年齡（歲） 77.2±8.6 75.9±8.6 0.53 0.60性別（男/女，n） 9/16 10/19 0.01 0.91受教育年限（年） 8.4±3.1 7.1±5.7 1.06 0.30病程（月） 27.1±20.6 23.8±13.9 0.70 0.49基線MMSE（分） 17.2±3.8 15.6±4.1 1.46 0.15基線ADL（分） 23.3±11.5 20.0±7.5 1.22 0.23基線NPI（分） 14.7±23.0 8.3±9.4 1.29 0.21

2.2 兩組患者治療前后MMSE﹑ADL及NPI評分的比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADL及NPI評分的比較［分，（）］

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADL及NPI評分的比較［分，（）］

組別 例數 基線 6個月末 t值 P值觀察組 25 17.2±3.8 19.0±3.7 4.62 0.00 MMSE 對照組 29 15.6±4.1 17.2±4.3 3.06 0.003觀察組 25 23.3±11.5 19.7±7.1 3.01 0.006 ADL 對照組 29 20.0±7.5 20.7±8.0 3.70 0.001觀察組 25 14.7±23.0 8.6±14.6 2.15 0.042 NPI 對照組 29 8.3±9.4 9.0±9.3 1.93 0.063

2.3 兩組間治療后MMSE﹑ADL及NPI評分的比較 見表3。

表3 兩組間治療后MMSE、ADL及NPI評分的比較［分，（）］

表3 兩組間治療后MMSE、ADL及NPI評分的比較［分，（）］

組別 n MMSE ADL NPI觀察組 25 19.0±3.7 19.7±7.1 8.6±14.6對照組 29 17.2±4.3 20.7±8.0 9.0±9.3 F值 13.08 14.15 4.99 P值 0.001 0.000 0.030

2.4 不良反應 觀察組患者僅有2例出現惡心的不良反應，對照組有1例惡心，1例頭暈癥狀，均隨著藥物的逐漸使用而消失。

3 討論

本研究是目前中國第一個觀察美金剛與復方海蛇膠囊聯合治療阿爾茨海默病臨床療效的研究，本研究發現單用美金剛能明顯改善AD患者的認知及ADL癥狀，而美金剛聯合復方海蛇膠囊能夠明顯改善阿爾茨海默病的臨床癥狀，包括BPSD癥狀，療效優于單用美金剛。美金剛是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，可以防止Ca2+離子經NMDA通道的內流，拮抗谷氨酸的興奮性毒性。對NMDA誘導產生損傷后的膽堿能神經元有保護作用［3］；在慢性神經炎癥時對膽堿能神經元的效應有保護作用，并抑制小膠質細胞的活化［4］；減少Aβ在APP/PS轉基因動物的沉積；減少tau蛋白的磷酸化，從而治療AD患者的臨床癥狀。有研究發現，美金剛對中-重度AD患者的認知及整體功能有利，但并不能延緩疾病的病程［5］。本研究同樣證實美金剛可以改善AD的臨床表現，但與復方海蛇聯用后，療效更佳，其對AD伴發的BPSD也有明顯的改善，與于恩彥等［3］的研究結果基本相同。復方海蛇膠囊是我國自主研發的以海洋生物提取物為主要成分的神經系統治療藥物。其主要成分來源于海蛇﹑海參﹑石菖蒲和遠志。海蛇成分含有豐富的氨基酸及大量礦物元素﹑蛋白和糖類，這些物質可以參與中樞神經遞質的合成以及腦區蛋白質的合成與調節。細胞與分子學水平的基礎研究［6］提示，其能明顯增加大腦中的乙酰膽堿含量及超氧化物歧化酶，同時降低谷氨酸及過氧化脂質水平，起到改善認知和記憶功能的作用。體外細胞的培養實驗發現復方海蛇膠囊促進神經細胞生長的作用，改善自由基代謝與微循環，降低血粘度，達到改善細胞功能的目的［6］。動物試驗提示經口服復方海蛇膠囊的大鼠，腦組織中谷氨酸含量有明顯下降趨勢，而且可調節大鼠腦組織乙酰膽堿含量［7］。在臨床試驗中，更進一步證實經復方海蛇膠囊治療后AD患者的MMSE﹑ADAS-cog等評分有明顯改善［8］。因此，作者認為美金剛聯用復方海蛇膠囊能進一步降低谷氨酸水平，進一步改善AD患者的臨床癥狀。

目前，臨床上面臨僅適用單一藥物長期效果不佳的情況，研究顯示美金剛并不能延緩AD的長期病程進展［9］。不同機制益智藥物聯合治療療效目前尚無定論，有研究發現美金剛聯合多奈哌齊可有效改善AD患者的認知﹑ADL及BPSD的癥狀，但不良反應明顯，如惡心嘔吐等胃腸道反應以及心血管不良反應［10］。而Molino等［11］對13篇RCT研究進行Meta分析發現美金剛聯合多奈哌齊并無顯著療效上的優勢。而復方海蛇膠囊作為一味中成藥制劑，具有取材天然﹑作用平穩﹑毒副作用少等優點，在AD的治療中可作為聯合治療的方案之一。

綜上所述，美金剛聯合復方海蛇膠囊和美金剛單藥治療都能較好保持AD患者的臨床癥狀不再惡化，但聯合治療的改善程度優于單藥治療，安全性和耐受性均較好。

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