孕早期胎兒NT聯合血清游離β-hCG、AFP水平檢測對唐氏綜合征診斷價值分析

金曉可，陳麗婷，葉詠菊

(麗水市中醫院超聲科，浙江 麗水 123000)

隨著社會的發展進步，婦產科對遺傳學服務的需求也在不斷提升，因此不同孕期胎兒生長發育的異常篩查對避免出生缺陷有重要意義[1-2]。唐氏綜合征由于其嚴重影響胎兒健康及其家庭，因此目前臨床所進行的唐氏篩查已被列為產前常規檢查的項目[3]。本研究回顧性分析了1 340例孕早期婦女的臨床資料，分析B超測胎兒頸項透明層(neck transparent layer，NT)厚度聯合血清游離β-人絨毛膜促性腺激素(free human chorionic gonadotropin，β-hCG)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平檢測在孕早期胎兒唐氏綜合癥診斷的應用價值，擬為臨床孕期篩查提供更為有效的檢測方案。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析從2014年7月至2016年12月麗水市中醫院1 340例孕早期婦女臨床資料，孕周均在11～14周之間，年齡21～33歲，平均(27.73±5.21)歲。所有孕婦均行B超NT的測量、血清游離β-hCG、AFP水平檢測。納入標準：①孕婦自然受孕，且單胎妊娠；②無煙酒等不良嗜好；③孕周均在11～14周之間；④患者自愿簽署知情同意書。排除標準：①雙胎或多胎妊娠；②自身免疫性疾病、臟器功能異常或嚴重感染性疾病；③妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠的孕婦。所有參與本研究的患者均對本研究知情同意，且整個研究經本院倫理委員會的批準通過。

1.2研究方法

①NT篩查組：孕早期采用B超測量胎兒的 NT 厚度，測量方法為在胎兒自然姿勢狀態下測量，放大圖像顯示胎兒頭部和上胸，胎兒頸部流動性的半透明蛋白膜在胎兒頸部皮膚高回聲帶的深部，顯示為低回聲和無回聲。測量取NT最寬處測量與胎兒皮膚垂直的光帶距離，重復測量，取測量的最大數值。NT>2.5mm視為高風險，需要進一步檢查；②血清學二聯檢測篩查組：所有入選孕婦均于本院抽取外周血 3～5mL，離心取血清于凍存管中，-20℃保存備用。血清游離β-hCG、AFP水平檢測采用全自動時間分辨熒光法(芬蘭 WALLAC 公司，DELFLA-1235 型全自動時間分辨免疫熒光分析儀)測定樣本血清中的濃度，試劑采用PerkinElmer 公司提供的試劑盒進行測定。結合孕婦年齡、孕周、體重采用T1-risk 風險統計軟件分析計算出DS發生的風險率，以1:270為高風險切割值；③聯合篩查組：結合NT>2.5mm同時DS風險率大于 1∶270 者為高風險，建議進行進一步檢查，經孕婦及家屬知情同意后，以超聲引導對篩査陽性孕婦進行羊水穿刺，核型分析羊水細胞的培養染色體以明確臨床診斷，確定唐氏綜合征或其他染色體異常應及時終止妊娠。

1.3觀察項目

分析計算各組的唐氏綜合征診斷靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值、陰性預測值及約登指數。約登指數=靈敏度+特異度-1，指數越大標明篩查實驗的效果和真實性越好。

1.4統計學方法

選擇SPSS 20.0進行數據統計，各組間靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值、陰性預測值進行兩兩比較采用Fisher確切概率法或卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組篩查結果

NT篩查組為高風險的孕婦102例(7.61%)，血清學二聯檢測篩查組為高風險的孕婦105例(7.84%)，聯合篩查組為高風險的孕婦40例(2.99%)。所有高風險孕婦中最后確診為唐氏綜合征的共21例(1.57%)，該21例在聯合篩查篩查中均為高風險，而在NT組中漏篩5例，血清學二聯檢測組中漏篩7例。

2.2不同篩查方法診斷價值比較

NT篩查組與血清學二聯檢測篩查組比較靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值、陰性預測值均無顯著性差異(均P>0.05)，聯合篩查組靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均顯著高于NT篩查組和血清學二聯檢測篩查組(均P<0.05)，且假陽性率、假陰性率均顯著低于NT篩查組和血清學二聯檢測篩查組(均P<0.05)，聯合篩查組約登指數最高，為0.99，見表1。

表1 不同篩查方法診斷價值比較

注：▲為NT篩查組與血清學二聯檢測篩查組比較，★為NT篩查組與聯合篩查組比較，◆為血清學二聯檢測篩查組與聯合篩查組比較，▼為Fisher確切概率法檢驗。

3討論

3.1唐氏綜合征的影響

調查資料顯示，出生缺陷占據圍產兒死亡的較大比例，而唐氏綜合征是其中嚴重影響胎兒發育的異常類型之一[1]。唐氏綜合征患兒具有智能落后、生長發育遲緩、特殊面容等臨床癥狀，該出生缺陷不僅影響患兒自身的健康，也給其家庭帶來了沉重的負擔。因此，目前臨床所進行的唐氏篩查已被列為產前常規檢查的項目[2-3]。但孕中期16～20 周進行唐氏重篩查檢出率也并不能完全達到 100%，且孕中期引產給孕婦及其家屬所帶來的痛苦遠遠高于孕早期，因此，孕早期有效的篩查方案也一直是相關學者所關注研究的問題。

3.2唐氏綜合征的產前篩查方法

產前篩查是應用較為簡單方便、經濟可行、對孕婦患兒傷害較小的檢測方法來篩查出懷有具有先天缺陷的高危胎兒，從而提高人口素質。目前國內外用于唐氏綜合征產前篩查的方法有胎兒NT、胎兒鼻骨、孕婦血清游離β-hCG+AFP等方法[4]，但血清二聯篩查法假陽性率高且檢出率較低[5]。并且由于個體差異、醫院檢測條件、實驗方法、檢測人員技術等問題，單一使用某種篩查方案目前對于先天缺陷檢出率并不理想。因此血清篩查法需要與其他產前篩查方法結合而多指標聯合篩查，以進一步降低假陽性率，同時提高先天缺陷的檢出率[6]。而相關報告指出在孕早期以B超檢測胎兒NT結合特異血清學指標檢測，對唐氏綜合征的檢出率可高達 90%。孕早期胎兒NT超聲檢查是臨床篩查染色體異常的重要手段，但是其檢出率和準確度仍受到一定限制[7]。

本研究結果發現，NT篩查組與血清學二聯檢測篩查組比較靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值、陰性預測值均無顯著性差異(P>0.05)，聯合篩查組靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均顯著高于NT篩查組和血清學二聯檢測篩查組(P<0.05)，且假陽性率、假陰性率均顯著低于NT篩查組和血清學二聯檢測篩查組(P<0.05)，聯合篩查組約登指數最高，為0.99。提示NT篩查組與血清學二聯檢測篩查組在診斷篩查唐氏綜合癥的價值無顯著性差異，而將兩者聯合進行篩查具有很大價值。AFP 是妊娠早期由卵黃囊分泌的一種α- 糖蛋白，到了妊娠中期則由胎肝分泌，在14～20周血液中的 AFP 水平會隨著孕周的增加兒明顯增高。β-hCG是胎盤滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，占母體血清總hCG的1%，也是其中敏感性最高的標記物。是臨床孕期常用的特異性血清檢測指標，可以用于一期及二期的產前篩查。游離β-hCG具有特異的異氨基酸肽鏈，因此有異于其他激素的免疫學特性，可避免交叉免疫反應。與 hCG 類似，游離β-hCG可在孕早期快速上升，于孕8周后升高，到孕12周后逐漸下降，并在18周后維持一定水平。臨床發現唐氏綜合征確診病例中母體血清的游離β-hCG水平高出正常孕婦2倍或以上。NT 是孕10～13周胎兒頸部流動性的半透明蛋白膜，其厚度可通過超聲測量，是胎兒頸后皮膚下液體生理性積聚的超聲定義，因其無創所以對孕婦及胎兒影響較小，是孕早期較易被孕婦接受的超聲波檢測指標。正常胚胎頸部淋巴管和頸靜脈竇在孕早期相通前，會有少量的淋巴液積聚在頸部位置，導致短暫性回流障礙兒形成暫時的頸部透明帶，通常該現象會在孕14 周左右消失，研究發現胎兒在母體中發生 NT 增厚與染色體異常有一定的關聯性，可能與胎兒的延遲發育和異常發育有關。有學者提出提出NT的最佳檢查時間為孕10～14 周，但孕早期單獨對孕婦進行母體血清學指標進行檢測或B超對NT值的測量，對于DS的產前篩查均較為有限，因此將兩種方法聯合運用，可以相互參考，而提高產前篩查的準確率。

[參考文獻]

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[3]Alibekova R,Huang J P,Chen Y H.Adequate prenatal care reduces the risk of adverse pregnancy outcomes in women with history of infertility: a nationwide population-based study[J].PLoS One,2013,8(12):e84237.

[4]辛娟,黃麗燕,楊文方,等.孕期綜合性篩查技術評估唐氏綜合征風險[J].中國婦幼健康研究,2017,28(10):1268-1271.

[5]Kamhieh-Milz J,Moftah R F,Bal G,etal.Differentially expressed microRNAs in maternal plasma for the noninvasive prenatal diagnosis of Down syndrome (trisomy 21)[J].Biomed Res Int,2014,2014:402475.

[6]Leiva Portocarrero M E,Garvelink M M,Becerra Perez M M,etal.Decision aids that support decisions about prenatal testing for Down syndrome: an environmental scan[J].BMC Med Inform Decis Mak,2015,15:76.

[7]蔣宇林,劉俊濤,邊旭明.唐氏綜合征產前篩查指標中位數倍數值中位數的監測和質量評價方法[J].實用婦產科雜志,2014,30(2):84-86.