結(jié)直腸癌患者術(shù)前GPS與術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的相關(guān)性

張宇澄 盛宇偉 喬治 宋海瑚 沈彪

上海市第一人民醫(yī)院寶山分院1普外科，2乳腺外科（上海 200940）

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率僅次于胃癌。其常用的治療方式有手術(shù)及放化療，手術(shù)治療中的腹腔鏡已在臨床中被廣泛采用［1-3］。格拉斯哥預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（glasgow prognosis score，GPS）以炎性反應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)為基礎(chǔ)，證實(shí)與多種癌癥的不良預(yù)后有關(guān)［4-6］。近年來(lái)，有許多GPS與腫瘤關(guān)系方面的研究探索，龔蘭等［7］發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前CEA及腫瘤分期越高，GPS評(píng)分也越高，說(shuō)明消化系統(tǒng)腫瘤與GPS評(píng)分之間存在一定的關(guān)系，但僅憑GPS評(píng)分對(duì)腫瘤預(yù)后評(píng)估，預(yù)測(cè)能力存在一定的局限性。EREN等［8］證實(shí)，GPS是惡性腫瘤總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素，同樣也沒(méi)有對(duì)單一一種惡性腫瘤進(jìn)行分析。同時(shí)，崔瑤等［9］發(fā)現(xiàn)，GPS不僅是胃癌術(shù)后生存時(shí)間的預(yù)后因素，還與圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)，但沒(méi)有說(shuō)明是否適用于結(jié)直腸癌。從ROXBURGH等［10］研究發(fā)現(xiàn)中可以看出，機(jī)體炎性狀態(tài)也隨時(shí)影響著腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后。而結(jié)直腸癌腹腔鏡術(shù)后預(yù)后與全身炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，且近年來(lái)的研究均顯示GPS可預(yù)測(cè)多種腫瘤的短期和長(zhǎng)期的預(yù)后狀態(tài)，但GPS是否可以作為結(jié)直腸癌腹腔鏡切除的預(yù)后指標(biāo)目前尚不清楚。本文旨在通過(guò)對(duì)腹腔鏡下結(jié)直腸癌切除患者進(jìn)行，分析其GPS評(píng)分與術(shù)后生存情況，探討GPS評(píng)分與結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的關(guān)系，以減輕病痛，避免復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2014年3月至2015年9月我院進(jìn)行腹腔鏡下結(jié)直腸癌切除術(shù)的患者120例作為研究對(duì)象，其中男78例，女42例?；颊吣挲g36～72歲，平均（52.92±10.04）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者病例資料完整；（2）經(jīng)病理科確診為結(jié)直腸癌，癌癥類(lèi)型明確并進(jìn)行分期；（3）年齡＞30歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并感染及其他系統(tǒng)疾病等對(duì)炎性反應(yīng)指標(biāo)有影響的疾病。（2）出現(xiàn)消化系統(tǒng)出血、梗阻以及穿孔等急診手術(shù)患者。（3）合并其他腫瘤。（4）圍手術(shù)期死亡患者。本研究患者均接受腹腔鏡手術(shù)治療。所有參與者均簽署有關(guān)知情同意書(shū)，并獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料記錄患者入院后整理并收集完整臨床資料，包括身高、病程、病史、合并癥、病程、腫瘤部位、腫瘤大小、病理學(xué)類(lèi)型、腫瘤位置、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1.2.2 血清CRP、ALB及CEA水平的測(cè)定所有研究對(duì)象進(jìn)行術(shù)前及術(shù)后隨訪過(guò)程中抽血檢驗(yàn)，抽血方式為：晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液3 mL，依次進(jìn)行抗凝、離心，取血漿置Eppendorf管中，在-80℃的冰箱中冷凍保存待檢。（1）CRP含量測(cè)定：采用免疫濁度法，使用HITACtti7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定及湖南永和陽(yáng)光科技有限責(zé)任公司hCRP試劑盒對(duì)CRP水平進(jìn)行測(cè)定（CRP＞10 mg/L判定為陽(yáng)性）。（2）ALB含量測(cè)定：采用溴甲酚綠方法，使用HITACtti7600全自動(dòng)生化分析儀及北京利德曼公司試劑盒對(duì)ALB水平進(jìn)行測(cè)定（ALB＜35 g/L判定為陽(yáng)性）。（3）CEA含量測(cè)定：ELISA法直接檢測(cè)血清CEA濃度（CEA＞5 ng/mL判定為陽(yáng)性）。

1.2.3 GPS評(píng)分指標(biāo)患者外周血CRP水平以及ALB水平均判定陽(yáng)性記作2分；2項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)判定為陰性記作1分；2項(xiàng)指標(biāo)均為陰性記作0分。

1.3 手術(shù)方式患者入院后予以二級(jí)護(hù)理，低鹽低脂飲食，術(shù)前進(jìn)行灌腸、控制血壓血糖、備血等術(shù)前準(zhǔn)備；在全麻下行“腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)”，從建立氣腹、分離腸段、結(jié)扎血管、清掃淋巴結(jié)、切除腫瘤、吻合腸段等六部進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后觀察患者生命體征變化情況；給予一級(jí)護(hù)理，對(duì)其作出“心電監(jiān)護(hù)、吸氧、抗炎、抑酸”醫(yī)囑，密切觀察電解質(zhì)平衡，如有其他不適進(jìn)行對(duì)癥處理。

1.4 隨訪對(duì)所有參與研究的120名患者進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪，每位患者隨訪起始時(shí)間為治療結(jié)束后3個(gè)月，每3個(gè)月門(mén)診隨訪一次，每次隨訪時(shí)對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行CEA值及中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞水平檢測(cè)以及GPS評(píng)分。終點(diǎn)事件為：患者結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)、分期上升、出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移和因結(jié)直腸癌及其并發(fā)癥導(dǎo)致死亡?；颊呔芙^訪問(wèn)、中途退出、死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因定義為失訪。根據(jù)隨訪結(jié)果，將出現(xiàn)終點(diǎn)事件的患者定義為不良預(yù)后組，其余患者定義為預(yù)后良好組。分析兩組的基線資料（發(fā)病年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理學(xué)類(lèi)型、腫瘤分型、TNM分期）、CEA值，及中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞水平以及GPS評(píng)分等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，腫瘤大小、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、CEA、中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞水平等計(jì)量資料用±s來(lái)表示，病理學(xué)6類(lèi)型、腫瘤分型、TNM分期等計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示。采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，計(jì)算不良預(yù)后率。單因素分析對(duì)結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者預(yù)后影響的因素。以COX回歸對(duì)觀察指標(biāo)進(jìn)行分析，篩選結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者預(yù)后顯著影響的獨(dú)立影響因素。P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料分析本研究共納入120例患者，男78例，女42例；平均腫瘤大?。?.53±0.63）cm；TNM分期Ⅰ期23例，Ⅱ期97例；平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8.34個(gè)；脈管癌栓陰性89例，陽(yáng)性31例；腺癌64例，黏液腺癌56例；術(shù)前血清CEA陽(yáng)性41例，陰性79例；術(shù)前血清CRP陽(yáng)性69例，陰性51例；術(shù)前血清ALB陽(yáng)性65例，陰性55例。一般資料詳見(jiàn)表1。

2.2 隨訪結(jié)果在隨訪結(jié)束時(shí)，全體患者失訪9例，69例到隨訪結(jié)束未發(fā)生終點(diǎn)事件，42例出現(xiàn)了終點(diǎn)事件，其中結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)18例、分期上升11例、肝轉(zhuǎn)移7例、死亡6例。Kaplan-Meier生存曲線（圖1）顯示，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，患者中不良預(yù)后的產(chǎn)生例數(shù)增多，在隨訪第5個(gè)月和12個(gè)月產(chǎn)生不良預(yù)后的例數(shù)增長(zhǎng)較為明顯，患者的不良預(yù)后率為37.84%。

表1 結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者一般資料Tab.1 General data of colorectal cancer patients undergoing laparoscopic surgery 例

圖1 結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者不良預(yù)后發(fā)生情況（Kaplan-Meier法）Fig.1 The circumstance of poor prognosis in colorectal cancer patients undergoing laparoscopic surgery（Kaplan-Meier method）

2.2 影響某疾病患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況的單因素分析將可能影響某疾病患者預(yù)后的因素（發(fā)病年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理學(xué)類(lèi)型、腫瘤分型、TNM分期、血清CEA水平、中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞水平以及GPS評(píng)分）逐個(gè)納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：體質(zhì)量指數(shù)、與血小板均對(duì)結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者預(yù)后影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而血清指標(biāo)CEA（術(shù)前）（P=0.013）、中性粒細(xì)胞（術(shù)前）（P=0.025）、淋巴細(xì)胞（術(shù)前）（P=0.029）以及GPS評(píng)分（術(shù)前）（P=0.004）對(duì)結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者預(yù)后預(yù)后影響顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 影響某疾病預(yù)后的多因素COX回歸分析篩選單因素COX回歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞預(yù)后的影響不明顯（P＞0.05）；CEA（P=0.035）和GPS評(píng)分（P=0.023）是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，根據(jù)RR值，對(duì)患者預(yù) 后的影響從大到小依次是CEA、GPS評(píng)分，見(jiàn)表3。

表2 結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者不良預(yù)后的COX單因素分析Tab.2 COX single factor analysis of the prognosis of colorectal cancer patients undergoing laparoscopic surgery

表3 結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者不良預(yù)后的COX多因素分析Tab.3 COX multivariate factor analysis of the prognosis of colorectal cancer patients undergoing laparoscopic surgery

3 討論

近年來(lái)結(jié)直腸癌作為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［11］。隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深以及臨床研究使得結(jié)直腸癌治療后能夠有更好的預(yù)后，關(guān)于其預(yù)后的研究一直是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。近幾年研究證明，TGF-β1、E-cadherin、Stat3、miR-152等生化指標(biāo)及蛋白可不同程度地預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌預(yù)后［12-15］。目前，臨床上主要通過(guò)CEA水平、TNM分期、病理分型等基礎(chǔ)檢測(cè)手段進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)，然而，隨著人們生活環(huán)境的改變，疾病也在發(fā)生著變異，目前迫切需求新的更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)指標(biāo)來(lái)對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。本研究將血清CEA水平和疾病GPS評(píng)分同時(shí)進(jìn)行分析，來(lái)提高預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。

由于腫瘤細(xì)胞變異程度較大，對(duì)疾病的治療困難加劇，患者預(yù)后效果顯著降低。SIEGEL等［16］對(duì)結(jié)直腸癌流行病學(xué)研究表明，1、3、5年總體生存率為94.23%、74.53%、55.14%，本研究隨訪時(shí)間為18個(gè)月，截止隨訪結(jié)束樣本生存率為95%，并且在隨訪期內(nèi)隨時(shí)間推移逐步降低。與SIEGEL等的研究結(jié)果基本一致。本研究定義終點(diǎn)事件為患者自入選時(shí)間起于隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后事件。研究結(jié)果顯示，由于發(fā)生終點(diǎn)事件的人數(shù)較多，隨訪期間的第5個(gè)月和第12個(gè)月左右，生存曲線下降較為明顯，其中發(fā)生結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的患者約35%，分期上升的約25%，出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移的約10%，因本疾病及其并發(fā)癥導(dǎo)致死亡的約30%。筆者認(rèn)為，發(fā)生生存率的偏差和終點(diǎn)事件的原因可能是由于隨訪者的年齡較高，患者多合并有如糖尿病、高血壓和其他系統(tǒng)疾病等慢性疾病，或由于結(jié)直腸癌患者有較多致病危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生了不良影響。

經(jīng)過(guò)流行病統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究［17］，結(jié)直腸癌患者的年齡80%分布在50～65歲之間，原因主要是以生活習(xí)慣以及生活環(huán)境為主的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致細(xì)胞癌變，同時(shí)老年人的免疫力較弱，極易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，治療及術(shù)后恢復(fù)難度較大。在結(jié)腸癌患者當(dāng)中男性與女性人數(shù)之比大約為1∶0.5，男性要顯著多余女性，且預(yù)后與女性相比較差，原因是由雌孕激素以及生育對(duì)女性的作用抵制癌細(xì)胞的突變。病理學(xué)類(lèi)型方面，結(jié)直腸癌病理學(xué)類(lèi)型分為黏液腺癌和腺癌兩類(lèi)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上看［18］，腺癌的發(fā)生率要遠(yuǎn)高于黏液腺癌，且分化程度低，預(yù)后也極差。同時(shí)，CEA作為大腸癌組織的一種抗原可以引起患者的免疫反應(yīng)，廣泛存在與各種消化系統(tǒng)的惡性腫瘤中，同時(shí)正常組織也會(huì)有存在，但是是低水平。雖然其對(duì)結(jié)直腸癌有一定的診斷作用，但是由于其特異性和靈敏性不高，因此對(duì)腫瘤的早期及預(yù)后判斷作用不明顯。有研究表明［19-20］，炎性作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了決定性作用，隨著惡性腫瘤的發(fā)展，炎性細(xì)胞的水平也隨之升高，例如中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞水平均可能隨著癌細(xì)胞的突變而升高。而GPS更是以炎性和營(yíng)養(yǎng)性為基礎(chǔ)對(duì)疾病的總和評(píng)分，來(lái)判定術(shù)前術(shù)后的健康情況。

基于以往研究對(duì)影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的分析，我們將發(fā)病年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理學(xué)類(lèi)型、腫瘤分型、TNM分期、血清CEA水平、中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞水平以及GPS評(píng)分逐個(gè)納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，血清學(xué)指標(biāo)CEA、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及GPS評(píng)分為影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中影響大小依次是CEA、GPS評(píng)分、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。我們分析CEA（術(shù)前）之所以為最嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素是因?yàn)镃EA與腫瘤細(xì)胞的黏附與凋亡有密切關(guān)系，普遍存在于惡性腫瘤患者體內(nèi)，同時(shí)隨著CEA水平的升高，引起細(xì)胞的之間極性消失，從而導(dǎo)致細(xì)胞排列亂序，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［21］，因此CEA水平和結(jié)直腸癌患者的預(yù)后情況有著密切的聯(lián)系。雖然腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎性因素有著一定的聯(lián)系，中性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞會(huì)有一定水平的升高，但是中性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的影響因素較為廣泛，同時(shí)其也影響著自身的各個(gè)方面，因此中性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的影響因素較為小。在對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的研究中，GPS評(píng)分較少被考慮到，但是隨著近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥的發(fā)展有著密切的聯(lián)系，而作為專(zhuān)項(xiàng)炎性指標(biāo)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，GPS評(píng)分與腫瘤的預(yù)后研究則成為現(xiàn)如今的熱點(diǎn)，研究表明［22］，隨著腫瘤的發(fā)展、擴(kuò)散以及轉(zhuǎn)移，炎性指標(biāo)則也隨之升高，因而導(dǎo)致GPS評(píng)分也相應(yīng)的提高?；谝陨系难芯?，筆者認(rèn)為可以在術(shù)前及術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行GPS評(píng)分，來(lái)了解判定患者身體狀況以及預(yù)后恢復(fù)情況，對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有更準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。

但由于GPS評(píng)分僅包括血清CPR及血清ALB兩個(gè)指標(biāo)，與目前作為預(yù)后判斷金標(biāo)準(zhǔn)的TNM分期相比，診斷性能稍弱，但由于其檢測(cè)方便，給患者帶來(lái)痛苦更少，成本較低，同時(shí)CEA廣泛存在于結(jié)直腸癌中，但是正常人身體中也有微量存在，因此二者分別單獨(dú)評(píng)估結(jié)直腸癌患者預(yù)后時(shí)敏感性相比而言較低，臨床應(yīng)用價(jià)值不大。

此外，本研究尚存在一些不足，研究隨訪對(duì)象人數(shù)較少，項(xiàng)目分析不完善且隨訪時(shí)間短，納入結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者預(yù)后的影響因素較少。筆者將在后續(xù)研究中，進(jìn)一步增加調(diào)查人數(shù)，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，多關(guān)注前言研究以更精確掌握靜脈血栓相關(guān)危險(xiǎn)因素，筆者在后續(xù)研究中會(huì)建立更為完整精確的評(píng)分系統(tǒng)或回歸方程來(lái)評(píng)估預(yù)后。

綜上所述，本研究表明CEA和GPS評(píng)分是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床上具有協(xié)助篩選具有預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)患者的作用，從而制定高效的治療方案，提高患者預(yù)后。

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