狼瘡性腎炎發病機制、生物標志物及治療現狀研究進展

董雅倩 盧憲媛 唐斕 劉孟華

南方醫科大學藥學院生物藥劑學（廣州 510515）

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）累及腎臟不同病理類型的免疫損傷。臨床表現多類似于腎病綜合征或慢性腎小球腎炎，可出現水腫、血尿、蛋白尿、高血壓、發熱、皮疹等癥狀，是SLE主要的并發癥和致死因素之一［1］。現代藥理學將LN分為六類：Ⅰ型輕微系模型、Ⅱ型系膜增生型、Ⅲ型局灶增生型、Ⅳ型彌漫增生型、Ⅴ型膜型和Ⅵ型進展硬化型，用于臨床診斷、治療和預后評價［2］。中醫認為LN屬本虛標實，腎精虧虛是其發生的內在基礎，風濕、濕熱、瘀血為標，可誘發疾病活動［3］。盡管二者辨證分型不同，但隨著中醫證候與血清免疫學的深入聯合研究，中西醫對LN多靶點治療的觀點漸趨向一致。不斷出現的新的生物標志物也使得臨床治療方案更加合理和多樣化。現本文將從發病機制、生物標志物和治療現狀三方面進展進行闡述，以期為LN的臨床治療和有效藥物開發提供依據。

1 LN發病機制

1.1 免疫復合物（immune complex，IC）病變IC是由致病性自身抗體和相應抗原結合形成，主要包括循環免疫復合物（circulating immune complexes，CIC）和原位免疫復合物。IC病變是被公認的LN基本發病機制。SLE患者體內細胞凋亡紊亂，自身耐受性喪失，且細胞清除系統功能障礙，導致體內多種自身抗體與游離核小體蓄積，從而形成大量的IC且在腎臟沉積［4］。發病機制見圖1。

圖1 IC誘發LN發生機制Fig.1 The pathogenesis of lupus nephritis induced by immune complex

CIC沉積是LN發生的啟始環節，于外周結合形成，隨血液循環至腎臟并沉積于腎臟。IC沉積會激發補體級聯反應，促進腎小球系膜細胞的增殖活化，釋放多種炎癥因子，從而引發腎小球疾病［5］。另外，在基膜內、血管壁、內皮下等部位也有發現原位IC的沉積。有體外實驗發現LN患者腎小球基底膜（GBM）上Ⅳ型膠原的結構和成分均發生了改變，不僅對DNA的親和力增強，且基底膜上暴露出新抗原，使自身抗體更易與之結合。由此可推測LN患者腎臟原位IC的形成首先是由GBM與DNA結合，然后吸附血液循環中的抗DNA抗體，從而在腎臟局部形成IC。IC在腎臟沉積，一方面由于IC在體內大量生成；另一方面則是IC的清除障礙，即補體介導的免疫沉淀抑制作用和免疫黏附作用減弱。通常CIC能激活補體、固定C3b，形成CIC-C3b復合物，該復合物與紅細胞膜上CR1（即C3b受體）結合，并隨紅細胞循環至肝臟進而被巨噬細胞吞噬［6］。LN患者在疾病活動期體內補體水平相對下降或功能減退，紅細胞膜上受體相對減少，導致CIC的清除率顯著降低，加速其在腎臟的沉積，從而促進LN的發生發展。

1.2 表觀遺傳異常表觀遺傳參與了包括LN在內的多種自身免疫性疾病的發生，它通過調節機體免疫力和自身抗體的產生來發揮作用。DNA甲基化、miRNA的表達異常、組蛋白修飾等是表觀遺傳異常的主要方面，且這些改變可在細胞生長和增殖過程中穩定傳遞。通常SLE患者的淋巴細胞基因處于低甲基化狀態，這種DNA低甲基化狀態和血清中的去甲基化DNA片段均可誘導機體產生抗DNA抗體，由此參與LN的發生［7］。miRNA是一類內源性的非編碼RNA，可誘導mRNA降解或阻斷蛋白質翻譯。miRNA的功能異常可使大量的靶基因失調，從而影響LN的病情發展。此外，乙酰化組蛋白在LN發生中的作用似有爭議。DIEKER等［8］報道LN患者體內的乙酰化組蛋白H4、H2A和H2B是自身抗體的攻擊目標。而MISHRA等［9］則發現去乙酰化酶抑制劑可以使脾細胞內的IL-6、IL-10、IL-12和IFN-γ減少，有助于改善狼瘡鼠的腎小球腎炎，即乙酰化組蛋白對機體有保護作用。

1.3 其他此外，補體系統異常、性激素紊亂及環境作用也與LN發生發展有關。補體基因缺陷可引起補體成分缺失及功能紊亂，使得IC在腎臟大量沉積，增加LN的發病率［10］。雌激素能降低NK細胞活性，抑制T淋巴細胞功能，介導激活B淋巴細胞，使抗ds-DNA抗體的表達水平升高，進一步損害腎臟，是LN重要發病因子［11］。環境因素對于具有遺傳易感性的SLE、LN患者也是較確定的誘因，包括紫外線、化學損傷和可疑刺激。臨床發現光敏人群暴露于紫外線后LN發病率可高達70%。鉛、苯、甲醛等化合物或其代謝物可激發免疫應答或影響DNA修復，活化自身反應性淋巴細胞，從而引發一系列炎癥反應。此外，多種感染因子也可促進淋巴細胞的活化，誘發LN［12］。

2 LN的相關標志物

LN具有病理變化多樣、易復發等特點。腎臟受累情況嚴重影響SLE患者的預后，臨床迄今仍無法完全治愈這種自身免疫性疾病［13］，因此盡早發現診斷該疾病，早期治療復發性LN，有利于改善LN患者臨床轉歸。目前臨床診斷LN活動性的金標準是腎穿刺活檢，但該方法具有創傷性，且不易重復檢測。臨床常用檢測項目仍是24 h尿蛋白定量、血清肌酐、尿蛋白/肌酐比、尿沉渣鏡檢、腎小球濾過率等，然而這些指標的靈敏度和特異性受限，難以用于腎損傷早期診斷。很多學者試圖從無創性檢測方法中找出新的更加敏感和特異性的生物標志物，有助于早期診斷，監測LN疾病進展［14］。

2.1 血液標志物腎活檢因其創性難以重復進行，血肌酐、尿蛋白等常規檢測指標雖與腎損傷相關，但敏感性有限，在預測疾病，腎組織學變化和預后判斷上并沒有卓越的表現。近幾年人們一直在努力尋找新的生物標志物，并取得了成效（表1）。

表1 LN的血液生物標志物Tab.1 Blood biomarkers of lupus nephritis

2.2 尿液標志物與血清相比，尿液標本直接來自腎臟，獲取方便且能夠反復留取標本進行檢測，及時監測腎臟的病理狀態，尿蛋白、尿沉渣等傳統檢測指標已不能滿足臨床需要，因此許多研究者致力于尋找新的尿液標志物（表2）來評估LN腎臟病變的活動性。

3 治療方法

LN是SLE累及腎臟的常見且嚴重并發癥之一，50%～80%的SLE患者會出現腎損傷的臨床表現，約20%的患者可在5年內發展為終末期腎病［26］。因此早發現、早診斷及控制LN活動是治療的關鍵。LN的治療包括藥物治療和非藥物治療，前者包括糖皮質激素（GC）、抗瘧藥、免疫抑制劑、中藥治療和生物制劑，后者包括血漿置換、免疫吸附、干細胞移植、腎臟替代治療和移植。

3.1 藥物治療

3.1.1 GCGC是治療LN的常用藥物，小劑量可抑制細胞免疫，大劑量則干擾體液免疫，抑制炎癥因子和細胞因子釋放，從而緩解臨床癥狀［31］。常與免疫抑制劑聯合作用于不同部位，可提高療效，減少藥物負荷量，降低不良反應［32］。其用藥方式可概括為“開始量足、緩慢減量、持續少量”［12］。

表2 LN的尿液相關標志物Tab.2 Urinary biomarkers of lupus nephritis

3.1.2 抗瘧藥青蒿素和羥氯喹可調節免疫，抑制細胞增殖和活性因子的釋放，從而延緩腎病發展，降低死亡率和復發風險［33］。研究發現羥氯喹可降低SLE患者腎病進展的風險，降低心血管損害，改善患者預后，且使用劑量也較小［34］。目前抗瘧藥聯合其他免疫抑制劑已成為治療SLE、LN的重要方案。

3.1.3 免疫抑制劑環磷酰胺（CTX）屬于抗代謝藥，主要通過影響細胞中DNA的合成來調節細胞凋亡和抑制免疫，可阻斷淋巴細胞增殖和產生抗體［12］，與激素合用可保護腎臟，降低腎臟死亡率，作為治療LN，特別是危重型LN的最常應用的一線藥物。叢鋼等［35］將單獨使用潑尼松治療的LN患者作為對照組，潑尼松聯合CTX治療的LN患者作為觀察組，二者進行比較，發現觀察組患者的治療有效率顯著優于對照組。霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸的衍生物，一方面通過干擾細胞黏附分子的糖基化，減少炎癥細胞滲出和在腎臟的浸潤。另一方面，抑制淋巴細胞增殖和抗體的合成［36］。另外對于青少年發病嚴重的LN，MMF治療有效并可作為維持性治療［37］。他克莫司是一種新型免疫抑制劑，通過阻斷細胞內磷脂酶一鈣調神經磷酸酶的活性來抑制T淋巴細胞的活化及相關炎性反應［38］。與激素聯合治療，起效快，對腎臟遠期預后更好，不良反應相對較少。與MMF合用，可有效改善LN患者病情，提高療效［39］。來氟米特（LEF）是一種嘧啶合成抑制劑，通過阻斷嘧啶合成來抑制淋巴細胞增殖，從而減少抗體的分泌和產生［40］。LEF對增殖型LN效果良好，雖然與傳統CTX治療相比起效偏慢，但治療結束時療效無顯著差異，而且不良反應輕微，安全性好［40］。因此LEF在LN中有了越來越多的臨床應用。

3.1.4 中藥治療雷公藤總苷（tripterygium glycosides，TWM）是一種中藥免疫抑制劑，具有較強的抗炎和免疫抑制作用，可抑制IL-2產生，干擾淋巴細胞增殖及誘導其凋亡，常用于原發性及繼發性腎炎的治療。有研究［41］表明TWM用于維持治療LN，對腎功能無遠期影響，白細胞減少發生率較低，但因其具有肝損害，常與其他藥物合用，達到減毒增效的作用。白芍總苷（total glucosides of paeony，TGP）具有抗炎、鎮痛、抗應激和調節免疫功能，應用范圍廣，不良反應少，耐受性好［42］。DING等［43］發現將TGP用于MRL/lpr小鼠LN治療，可明顯修復腎組織病理損害，降低尿蛋白含量和血清抗dsDNA抗體、ANA水平。TGP和TWM聯合治療LN比單純使用TWM具有更好的臨床療效和安全性，降低不良反應的發生率［44］。

3.1.5 生物制劑利妥昔單抗（RTX）是一種抗CD20單克隆抗體，可特異性與B細胞表面CD20抗原結合，誘導B淋巴細胞的溶解及外周循環B細胞的快速清除，在小兒LN患者中常和MMF合用于誘導和維持治療［45］。依帕珠單抗（EMAB）是一種抗CD22單克隆抗體，主要抑制B細胞與單核細胞、B細胞與T細胞、B細胞之間的特異性反應，誘導B細胞凋亡［12］。與RTX不同的是，EMAB對B細胞沒有補體依賴的細胞毒效應（CDC）或直接的凋亡效應［46］。阿貝莫司（Abetimus）可特異性結合B淋巴細胞表面的抗ds-DNA抗體受體，不僅可使B細胞壞死或抑制其活性，降低B細胞數量，還抑制抗ds-DNA抗體的生成，減少IC的生成和沉積，減輕對腎臟的損害。研究［47］發現，給予LN患者阿貝莫司鈉治療，不僅可顯著控制病情的進展，也能延長每次CTX沖擊的間隔時間，降低毒副反應發生風險，同時可提高血清補體C3的表達水平，降低腎臟病變活動度。因此，該藥可能代替傳統免疫抑制藥或減少其用量，從而降低短期及長期的不良反應。

3.2 非藥物治療

3.2.1 血漿置換通過血漿雙膜過濾法和冷卻過濾法，血漿內異常增高的自身抗體、IC及炎性介質可被特異性地快速清除，有利于病情緩解。合并血小板減少性紫癜或血栓性微血管病的SLE患者可進行血漿置換療法［48］。

3.2.2 免疫吸附（immunoadsorption，IA）通過血液凈化的方式，選擇性地除去血液循環中的致病性抗體、免疫球蛋白等，調節免疫功能，控制LN的發展。相關Meta分析顯示［49］：在激素和CTX治療的基礎上，應用IA治療LN具有療效明顯、耐受性好、不良反應少等特點，但安全性有待研究。且IA不能阻斷IC形成，需聯合激素及免疫抑制劑等共同治療，故不作為一線治療方法［50］。

3.2.3 干細胞移植間充質干細胞參與免疫調節及組織修復，可改善腎功［51］。聯合MMF可在短期內快速降低尿蛋白，明顯改善病情，降低復發率。因此，臍帶間充質干細胞移植也是一種有效的治療方式。

3.2.4 腎臟替代治療和腎移植腎功能衰竭或腎功能下降迅速的患者可采用血液透析或腹膜透析檢測血液中致病性抗體、蛋白等物質，從而延緩疾病。而腎臟移植適用于LN導致的晚期腎病患者，不僅可延緩患者生命，而且LN極少復發，但存在異體排斥免疫反應的風險［52］。

4 結語

LN的病理機制復雜，往往是多致病因素、多機制參與，因此藥物聯用，多靶點治療成為臨床常用方案。盡管近年來在LN發病機制及診斷治療方面都取得重大進展，然而將新的生物標志物及治療手段應用于臨床仍任重道遠，其療效和安全性不盡如人意。隨著社會和科技的發展，我們將發現更多的標志物，完善作用機制。針對不同的發病機制設計治療方案，實現個體化治療，將成為以后的研究方向。

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