對甲砜基甲苯的合成研究進展

陸光杰，余志群

（浙江工業大學，浙江 杭州 310014）

0 前言

對甲砜基甲苯是生產對甲砜基苯絲氨酸乙酯的主要原料，而對甲砜基苯絲氨酸乙酯又是生產醫用抗生素甲砜霉[1]、獸藥抗菌藥氟洛芬[2]的主要原料。氟洛芬和甲砜霉素是國家二類新藥，也是國家重點鼓勵發展的產品。同時對甲砜基甲苯又是農用除草劑磺草酮[3]以及有機合成的重要中間體，屬于國際緊缺的醫藥中間體。因此合成對甲砜基甲苯的文獻報道有許多，根據起始原料不同主要分為三類。

1 合成方法

1.1 以對甲基硫甲苯為原料直接氧化法

2010年，Jain[4]小組利用固定在二氧化硅上的schiff堿配合物為催化劑，叔丁基過氧化氫（TBHP）為氧化劑，于60℃乙腈體系中氧化對甲基硫甲苯。

反應2.5 h后，對甲砜基甲苯的收率達到98%。催化劑使用6次后活性沒有明顯的改變依舊可以使用。但由于雙氧水有著清潔綠色、含氧量高、貯存和操作安全以及低成本的生產運輸等優點，許多研究團隊更多選擇雙氧水作為氧化劑。反應通式為：

根據溶劑的不同可分為四類。

1.1.1 以乙腈為溶劑雙氧水為氧化劑氧化對甲基硫甲苯

2007年，Shaabani[5]小組利用硅膠硫酸（SSA）為催化劑，在3 eq的30%雙氧水下，于室溫乙腈體系下氧化原料對甲基硫甲苯制備對甲砜基甲苯。反應1 h后經過后處理得到目標產物，最終收率為92%。

2011年，Romanelli[6]小組采用凱金結構的多酸類為催化劑，用大大過量的35%雙氧水作為氧化劑，于40℃乙腈體系下氧化對甲基硫甲苯。在3 h的反應時間后，對甲砜基甲苯的收率達到93%。

Bahrami[7]小組采用三聚氯氰（TCT）為催化劑在乙腈體系下用雙氧水直接氧化對甲基硫甲苯制備對甲砜基甲苯。反應15 min后，對甲砜基甲苯的收率為96%。該反應的具體的反應機理如下：

2015年，Frenzel[8]小組利用炭負載的多孔改性金屬氧酸鹽作為催化劑，35%雙氧水為氧化劑，在乙腈作為溶劑下氧化原料對甲基硫甲苯制備對甲砜基甲苯。在50℃下反應3 h，對甲砜基甲苯的收率近乎定量。催化劑經過后處理可以重復使用。隨后，他們研究團隊[9]又以鎢磷酸的雜化材料為催化劑，反應10 h后，對甲基硫甲苯幾乎定量合成對甲砜基甲苯。

2016年，葉津欣[10]小組以咪唑或者吡啶鉬酸鹽為催化劑，以3.0 eq的30%雙氧水為氧化劑，于60℃，乙腈溶劑的體系下氧化對甲基硫甲苯。在1 h的反應時間后，近乎定量得到對甲砜基甲苯。催化劑在使用多次之后，活性沒有明顯的下降。

1.1.2 以離子液體為溶劑雙氧水為氧化劑氧化對甲基硫甲苯

2013年，Zhang Bo[11]小組以對甲基硫甲苯為原料，采用35%雙氧水為氧化劑，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽為催化劑，5 mol%咪唑類酸性離子液體為溶劑下一步合成對甲砜基甲苯。該反應體系是一個均相體系，在2.5 h的反應時間下，選擇性達到96%，反應收率高達95%。所使用的催化劑催化性能穩定，溶解度好，不但容易制備而且能重復利用。

同樣以離子液體為溶劑的還有胡玉林[12]小組，他們用五氧化二釩為催化劑在離子液體中進行一步氧化反應，經過4 h的室溫反應，對甲砜基甲苯的收率達到93%。

1.1.3 以其他有機試劑為溶劑雙氧水為氧化劑氧化對甲基硫甲苯

2008年，周賢太[13]小組以四苯基卟啉錳（Mn（TPP））為催化劑，2 eq的30%雙氧水為氧化劑下，于室溫乙醇體系中，氧化對甲基硫甲苯。反應1.5 h后，對甲砜基甲苯的收率達到89%。

2012年，薛曉玲[14]小組利用相轉移催化劑作為催化劑，2.5 eq的30%雙氧水為氧化劑，于60℃，1，4-二氧六環體系中氧化對甲基硫甲苯。反應30 min后，近乎定量得到對甲砜基甲苯。但催化劑在使用4次之后，活性下降明顯，反應收率下降。

1.1.4 以水為溶劑雙氧水為氧化劑氧化對甲基硫甲苯

2009年，Maity[15]小組利用凱金結構的多金屬氧酸鹽為催化劑，在4 eq的30%的雙氧水為氧化劑下，于80℃水溶液中氧化對甲基硫甲苯。反應4 h后，對甲砜基甲苯的收率近乎定量。催化劑循環使用幾次后活性沒有明顯的下降。

2010年，Shokrolahi[16]小組以磺化多孔炭（SPC）為催化劑，以4.0 eq的30%雙氧水為氧化劑，于室溫下氧化對甲基硫甲苯。反應45 min后，收率為87%。并且催化劑可通過過濾重復使用，催化劑的活性也沒有明顯的下降。

2012年，Sharma[17]小組采用負載有鉬配合物的硅膠為催化劑，在3.6 eq的30%雙氧水下，加入對甲基硫甲苯于室溫下反應得到對甲砜基甲苯。反應30 min后，該反應的收率為95%。催化劑重復使用7次后活性依舊沒有改變。

2014年，Kon[18]小組采用鈦型分子篩為催化劑，用35%雙氧水直接氧化對甲基硫甲苯制備對甲砜基甲苯。在3 h，50℃反應條件下，反應選擇性高至87%，轉化率近乎定量。催化劑經過5次循環使用后活性也沒有明顯地下降。

2017年，Abdi[19]小組采用酸性氧化石墨烯（AGO）為催化劑，用30%雙氧水直接氧化對甲基硫甲苯制備對甲砜基甲苯。反應2 h后，反應收率達到98%，而且催化劑可以循環使用，使用4次后催化活性只有略微的下降。

除了雙氧水外，還有用過硫酸氫鉀為氧化劑制備對甲砜基甲苯。2012年，于冰[20]小組用1.5 eq的過硫酸氫鉀為氧化劑，在60℃的水溶液中氧化對甲基硫甲苯。在12 h的反應時間后，對甲砜基甲苯的收率為95%。

2017年Kupwade[21]小組用二乙胺為催化劑，過硫酸氫鉀為氧化劑，在室溫下于乙腈和水的體系中氧化對甲基硫甲苯，反應5 min后，收率為98%。該反應的反應機理如下：

以對甲基硫甲苯為原料，在催化劑作用下經氧化劑一步制備對甲砜基甲苯的方法在收率上是很高的，選用合適的催化劑是研究內容的關鍵。但由于原料和催化劑的成本使得工業化生產有一定的局限。

1.2 甲苯直接甲磺化法

該類反應直接以甲苯為原料，在催化劑作用下，直接經甲磺化試劑甲磺化后得到目標產物對甲砜基甲苯。反應通式為：

1973年，Olah[22]小組用三氯化鋁為催化劑，甲磺酰氯為甲磺化試劑選擇性磺化甲苯合成對甲砜基甲苯。反應2 h后，對甲砜基甲苯的收率只有17%。

1999年，Répichet[23]團隊以三氟甲磺酸鉍鹽與氯化鉍為催化劑，甲磺酰氯為磺化試劑選擇性甲磺化甲苯生成對甲砜基甲苯。反應5 h后，對甲砜基甲苯的收率為20%。改用甲磺酸酐為磺化試劑后，在同樣的條件下反應4 h，對甲砜基甲苯的收率只為33%。

2000年，Choudary[24]小組則用固體酸為催化劑，甲磺酸酐為甲磺化試劑甲磺化甲苯。反應6 h后，對甲砜基甲苯的收率最高為29%。

2001年，Frosta[25]團隊改用三氟磺酸銦為催化劑，甲磺酰氯或者甲磺酸酐為甲磺化試劑合成對甲砜基甲苯。回流反應1 h后反應收率最高為35%。

2004年，Peyronneau[26]團隊利用三氟甲磺酸與氯化鉍的協同作用，采用甲磺酰氯為磺化試劑，來合成對甲砜基甲苯。在120℃下反應36 h后反應收率只有31%。

Smith[27]小組用沸石為催化劑，甲磺酸酐為甲磺化試劑選擇性磺化甲苯。回流反應18 h，雖然對甲砜基甲苯的選擇性極高，但是由于轉化率極低，收率只為26%。

2010年，Boroujeni[28]小組用負載在聚苯乙烯上的三氟甲磺酸鋁為催化劑，甲磺酸為甲磺化試劑，在40℃下反應2.7 h后，對甲砜基甲苯的收率達到81%。

以甲苯為原料，在催化劑作用下經甲磺化制備對甲砜基甲苯的方法，反應收率都很低，首先反應會有異構體產生，反應選擇性差。再者反應活性比較低原料轉化率不高，使得最終的收率都較小，加上混合物的分離較困難，使得該方法難以實現工業化生產，因此尋找合適的催化劑高選擇性合成對甲砜基甲苯至關重要。

1.3 以對甲苯磺酰氯為原料合成法

以對甲苯磺酰氯為原料，與亞硫酸鈉和碳酸氫鈉反應生成對甲苯亞磺酸鈉溶液，接著用氯甲烷或者硫酸二甲酯將對甲基亞磺酸鈉甲基化生成對甲砜基甲苯[29]，收率為80%～90%。該方法雖然收率較高，但是需要多步操作，處理繁瑣，原子經濟性差，可能使用到的硫酸二甲酯是劇毒物品，反應過程需要大量的堿破壞，廢水量大。

2 總結

研究熱度較高的對甲基硫甲苯直接氧化法雖然收率高，但是畢竟原料較貴，不適合工業化生產。甲苯直接甲磺化法原料廉價易得，但是收率很低，尋找合適的催化劑是反應的關鍵，因此有一定的應用開發前景。目前，工業上生產對甲砜基甲苯的方法還是以對甲苯磺酰氯為原料，經成鹽、甲基化后制備得到。但是該方法需要兩步操作才能完成，工業生產操作路線較長，原子經濟性差，三廢較多。總的來說，對甲砜基甲苯的最佳工業生產路線還有待進一步的研究。

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