硝苯地平緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

趙 靜，宗春燕

（泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院， 江蘇 泰州 225300）

緩釋片是更具安全、有效、方便的新劑型，在口服藥物中極具競(jìng)爭(zhēng)力。而骨架控緩釋技術(shù)更易推廣，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。按中國(guó)藥典2015版規(guī)定，緩釋片系指在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢的非恒速釋放藥物的片劑，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑[1]。

硝苯地平的半衰期很短，僅僅為2～3 h，因此在患者服下藥物后，血藥濃度在短時(shí)間內(nèi)很快就會(huì)上升到最高值，短暫而又強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管的作用，會(huì)造成反射性興奮交感，從而會(huì)增加患者得冠心病的幾率。另一方面，由于藥效時(shí)間太短，患者不得不在單位時(shí)間內(nèi)增加服藥次數(shù)，血藥濃度時(shí)高時(shí)低，波動(dòng)很大，從而導(dǎo)致心律加快、面部潮紅等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的還會(huì)引發(fā)心律失常，心衰甚至猝死等后果。因此，研制長(zhǎng)效的硝苯地平緩釋片，以減少患者的服藥次數(shù)和避免諸多不良反應(yīng)，是一個(gè)急需解決的問題[2-4]。

1 儀器

AL104型分析天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司生產(chǎn)）；ZRS-8L型智能釋放試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；UV-754型紫外檢測(cè)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；78X-3A型片劑四用測(cè)定儀 （上海黃海藥檢儀器有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 最大吸收波長(zhǎng)的選擇

用分析天平精密稱取硝苯地平原料藥，稱得24.6 mg，置于100 mL容量瓶中。加入適量無水乙醇，置于超聲儀中，進(jìn)行超聲，以保證完全溶解。至其完全溶解，定容至刻度，做為儲(chǔ)備液。然后移取儲(chǔ)備液容量瓶中的溶液0.4 mL至10 mL容量瓶中，加入無水乙醇定容至刻度線，配得9.84 μg/mL的溶液。另外精密稱取HPMC K4M 58.6 mg，MCC 57.3 mg，乳糖 60.0 mg，加到 50 mL的容量瓶中，加無水乙醇定容，以考察輔料的干擾情況，最后進(jìn)行紫外掃譜。

紫外掃譜：以在200～400 nm范圍內(nèi)進(jìn)行紫外光譜掃描，測(cè)得硝苯地平在237 nm和333 nm處有較強(qiáng)的吸收峰，且輔料無干擾，含量測(cè)定選擇333 nm作為含量測(cè)定的吸收波長(zhǎng)。掃譜結(jié)果見圖1和2。

圖1 硝苯地平的無水乙醇溶液的紫外掃譜圖

圖2 輔料的無水乙醇溶液的紫外掃譜圖

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建

分別移取儲(chǔ)備液 0.2 mL、0.4 mL、0.6 mL、0.8 mL、1.2 mL、1.6 mL 至 6個(gè) 10 mL 容量瓶，加入無水乙醇定容至刻度線，配成相應(yīng)濃度的供試品溶液，將其編號(hào)1～6號(hào)。平行做三組，以減少實(shí)驗(yàn)中儀器造成的誤差。此時(shí)，稀釋后的標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度分別為 4.92 μg/mL、9.84 μg/mL、14.76 μg/mL、19.68 μg/mL、29.52 μg/mL、39.36 μg/mL。

測(cè)量紫外：打開紫外分光光度儀，預(yù)熱30 min。以介質(zhì)無水乙醇作空白試劑，用紫外-分光光度法，在333 nm下測(cè)定各供試品溶液的吸光度，記錄測(cè)得的吸光度值。以濃度（μg/mL）對(duì)吸光度進(jìn)行線性回歸，結(jié)果如表2，回歸曲線見圖3。

表2 無水乙醇為介質(zhì)時(shí)的溶液吸光度記錄

圖3 含量測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖

2.3 含量測(cè)定的方法

取自制的硝苯地平緩釋片

20片，用分析天平精密稱定，記錄總質(zhì)量。放入研缽，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于硝苯地平15 mg），置研缽中，加三氯甲烷2 mL，研磨，并把稱量紙上殘留的粉末用少量無水乙醇沖入研缽，以減小誤差。用無水乙醇把研缽中的藥物分次定量轉(zhuǎn)移至50 mL容量瓶中，超聲振蕩使硝苯地平溶解，再用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，過濾。精密吸取續(xù)濾液5 mL置50 mL容量瓶中，加無水乙醇定容，用紫外分光光度儀測(cè)吸光度，計(jì)算含量，并判斷含量是否符合標(biāo)準(zhǔn)。含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。

含量=[（A-0.002）/0.013]×500/取樣量×平均片重。

標(biāo)示量%=（含量/標(biāo)示量）×100%。

2.4 回收率試驗(yàn)

回收率試驗(yàn)用來考察實(shí)驗(yàn)方法是否可行，如果回收率太低，說明含量測(cè)定時(shí)的測(cè)得量也會(huì)很小，方法就不可行?；厥章试囼?yàn)的方法為：用分析天平精密稱取干燥至恒重的硝苯地平原料藥，約為理論含藥量的80%，100%，120%，至50 mL容量瓶，按照處方中最大輔料量加入輔料，加入無水乙醇適量，并使用超聲溶解，然后用無水乙醇稀釋至刻度線。過濾，取續(xù)濾液5 mL，加到50 mL容量瓶中，加無水乙醇至刻度，測(cè)吸光度。每個(gè)平行做三組。根據(jù)測(cè)得的吸光度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線算得含量，稱取的主藥量為m1，測(cè)得的主藥量為m2，計(jì)算回收率?；厥章式Y(jié)果見表3。

回收率=m2/m1×100%，RSD%=STDEV/AVERAGE×100%。

結(jié)果顯示該實(shí)驗(yàn)條件下，硝苯地平的回收率良好。

表3 回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.5 釋放度測(cè)定

2.5.1 釋放介質(zhì)的選擇

經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的釋放介質(zhì)有不少，比如0.1 mol/L HCl溶液[5]，磷酸鹽緩沖溶液[6]，蒸餾水[7]，5%乙醇溶液[8]，0.02%SDS 水溶液[9]，0.4% 吐溫-80磷酸鹽緩沖液[10]。2015版藥典中，硝苯地平片劑的溶出度檢查使用的溶出介質(zhì)為0.25%的十二烷基硫酸鈉溶液，故本文也將采用0.25%的十二烷基硫酸鈉溶液900 mL作為釋放介質(zhì)。其配制方法為：稱取十二烷基硫酸鈉2.5 g，倒入1000 mL容量瓶中，加蒸餾水溶解稀釋至刻度，經(jīng)過超聲脫氣，然后用1000 mL的量筒量取900 mL倒入溶出杯。

2.5.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立

用分析天平精密稱取105℃干燥至恒重的硝苯地平原料藥25.4 mg，置于50 mL容量瓶中，加無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再量取5 mL，置于50 mL容量瓶中，加無水乙醇定容。精密量取儲(chǔ)備液 0.2 mL、0.4 mL、0.8 mL、1.2 mL、1.6 mL、2.0 mL、2.4 mL分別加0.25%十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度得濃度為 1.016 μg/mL、2.032 μg/mL、4.064 μg/mL、 6.096 μg/mL、 8.128 μg/mL、10.160 μg/mL、12.192 μg/mL 的系列濃度溶液， 照紫外分光光度法，記錄測(cè)得的吸光度值，并算得標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果如表4，回歸曲線見圖4。

表4 吸光度記錄

得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為 A=0.061C-0.017，R=0.9990。

圖4 釋放度測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.5.3 釋放度的測(cè)定方法

以0.25%十二烷基硫酸鈉溶液900 mL（已超聲脫氣處理）作為釋放介質(zhì)，配好倒入6個(gè)溶出杯，另外配制一份供補(bǔ)充以及測(cè)吸光度時(shí)的對(duì)照液用。再將裝置搭好，設(shè)置溫度恒定為37℃，取樣點(diǎn)為十個(gè)，方法為漿法，轉(zhuǎn)速為50 r/min。設(shè)置完成后，開始加熱，用溫度計(jì)測(cè)量溶出杯中的溫度37℃的時(shí)候，啟動(dòng)攪拌，取制得的硝苯地平緩釋片6片分放入，并按下計(jì)時(shí)開關(guān)。依法操作，分別于 0.5 h，1 h，2 h，3 h，4 h，5 h，6 h，8 h，10 h，12 h時(shí)取出溶液10 mL，所取各溶液經(jīng)0.45 μm微孔膜過濾后，棄去2 mL初濾液，取續(xù)濾液放入試管供測(cè)量。及時(shí)補(bǔ)充10 mL的釋放介質(zhì)。用紫外分光光度法測(cè)吸光度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算硝苯地平的釋放量，再計(jì)算硝苯地平的釋放度，并做出釋放曲線圖。

3 結(jié)論

本文采用紫外分光光度計(jì)法測(cè)量硝苯地平的含量，測(cè)定波長(zhǎng)為333 nm，建立了含量測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線，其方程為A=0.013C+0.002，R=0.9995，在4.92～39.36 μg/ml濃度范圍內(nèi)線性良好，通過回收率試驗(yàn)證明實(shí)驗(yàn)方法可行，制備的緩釋片含量合格。以0.25%的十二烷基硫酸鈉溶液作為釋放介質(zhì)，在37℃下采用漿法測(cè)定硝苯地平緩釋片的釋放度，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程的回歸方程為為 A=0.061C-0.017，R=0.9990， 在 1.016～12.192 μg/mL的濃度范圍內(nèi)線性良好，進(jìn)而計(jì)算硝苯地平的釋放度。

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