重用生白術治療慢性便秘療效及安全性的Meta分析

陳思敏 龐峻 陳泰宇 關麗娜 唐學貴

慢性便秘（chronic constipation）是一種多因素引起的常見性消化系統病證。便秘屬中醫學“脾約”“氣秘”“腹痛”“便秘”范疇。慢性便秘不僅嚴重影響現代人的生活質量，而且可能會加劇衰老，誘發心腦血管疾病、泌尿系疾病等發生，近年來研究顯示慢性便秘與結直腸癌的發病率可能呈正相關［1］。中醫將便秘分為虛秘和實秘兩類，實則燥熱內結，治以瀉之，虛為氣血陰陽不和，則需補之。而慢性便秘是一種在過去很長一段時間形成的慢性疾病，正所謂“久病必虛”，我們認為慢性便秘病性多屬虛，證屬津虛血少，腸道失調所致。因此從調理脾胃入手乃治療慢性便秘之根本。

脾胃之藥，首屬白術。《本草通玄》中謂白術“補脾胃之藥”，運化脾陽，健脾和胃，實以治本之圖。但同時“中醫不傳之秘在于藥量”，不同的劑量可能會產生截然不同的效果。隨著關于白術治療慢性便秘的研究不斷深入，大量研究證實了大劑量生白術水煎劑能健脾行津，促進腸胃推進運動，而小劑量則有止瀉之效。雖然應用生白術治療便秘的歷史由來已久，各種醫學刊物也曾有諸多文獻報道，但缺乏大樣本、多中心的整合研究，且多存在隨機方法描述不清、選擇樣本未說明、缺乏雙盲等問題，故尚不能對療效及安全性得出明確結論。因此為進一步以循證醫學為指導，系統性評價重用生白術治療慢性便秘的臨床療效，本文搜集、篩選相關研究文獻進行具有可靠性的系統評價（Meta分析），為臨床用藥提供參考依據。

資料與方法

一、納入與排除標準

（一）研究類型

公開發表的有關重用生白術治療慢性便秘臨床療效的隨機對照試驗（RCT）或臨床對照試驗（CCT）。

（二）研究對象

慢性便秘患者的診斷符合2013年中華醫學會消化病學分會胃腸動力學組、中華醫學會外科學分會結直腸肛門外科學組共同制定的《中國慢性便秘診治指南》［2］，不受年齡、性別限制。

（三）干預措施

對照組為采用其他常規中西藥治療。治療組為重用白術的中藥湯劑。

（四）結局指標

包括臨床總有效率 、排便間隔時間積分、一次排便時間積分、癥狀改善總積分及不良反應。

（五）排除標準

重復發表的文獻；體外實驗或動物實驗類；未設置對照組無可比性或非隨機對照研究；個案報道、綜述類、經驗總結類；病例數少于20例的文獻；治療組選用炒白術的中藥湯劑；治療組合并其他療法（如生物反饋療法）；治療組生白術用量小于30 g的中藥湯劑或未明確生白術用量的復方中成藥制劑的研究文獻。

二、檢索策略

檢索范圍：中文檢索包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文期刊數據庫（VIP）。檢索時間為各數據庫建庫至2016年9月。中文檢索以“生白術”“白術”“便秘”“慢性便秘”“功能型便秘”“慢傳輸型便秘”等為關鍵詞或主題詞進行檢索。

三、文獻篩選及資料提取

由2名研究者按照納入標準及排除標準獨立進行文獻檢索及篩選，交叉核對，凡遇意見分歧時向第3研究者咨詢并討論決定。提取數據包括：1.一般資料：題目、作者、發表日期及文獻來源；2.研究特征：病例數、年齡、性別、試驗組及對照組措施、療程；3.結局指標：主要包括臨床總有效率、排便間隔時間、一次排便時間、癥狀改善總積分、不良反應。

四、納入文獻質量評價

根據納入標準，由2名研究者采用Jadad量表［3］對文獻獨立進行質量評分，若評分過程遇意見分歧時與第3研究者討論后共同決定。主要包括：1.隨機方法：由計算機產生隨機序列或隨機數字表產生序列者2分；文獻僅中提及“隨機”，未交代方法者1分；未提及“隨機”者0分；2.隨機化隱藏：實施分組者不參與納入病例且由專人產生并采用不透光信封密封保存隨機序列者2分，分配方案不清楚1分，不恰當或未提及者0分；3.盲法：描述實施盲法的具體方法并且恰當者2分，提及采用盲法者1分，未提及或使用不恰當者0分；4.退出與失訪：描述了退出與失訪的病例數和理由者1分；未提及退出或失訪病例數和理由者0分。評分1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

五、統計學分析

利用Review Manager 5.3軟件進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）做效應指標，計量資料采用均數差（MD）做效應指標，兩者均采用效應值及95%CI表示。異質性：當I2＜50%時，即P＞0.1認為各研究間異質性較小，選擇固定效應模型（fixed effects model）；當I2≥50%時，即P＜0.1認為研究間異質性較大，選擇隨機效應模型（randomized effects model）行Meta分析。利用RevMan作倒漏斗圖分析（funnel plot analysis），若圖形對稱，則提示不存在發表性偏倚；若圖形不對稱，則可能存在發表性偏倚。

結 果

一、文獻檢索結果

初步檢索獲得相關文獻321篇，排除重復文獻、動物試驗類、個案及經驗類251篇，初步符合納入標準文獻70篇；進一步閱讀題目與摘要后排除無對照組研究38篇，再通過閱讀全文根據納入及排除標準最終納入研究共20篇［4-23］。納入研究的基本情況見表1。文獻篩選流程及結果見圖1。

二、納入文獻的藥物情況

納入文獻的藥物情況及方法學質量見表2。

三、納入文獻的質量評價

僅有20篇文獻提及采用了隨機方法，其中5 篇［4，7，9，12-13］采用數字表法，3 篇［18，21-22］按照就診次序隨機分配，1篇［14］采用分層隨機，其余11篇僅提及“隨機”二字；所有文獻均未描述分配方案隱藏；均未具體描述是否對研究者及患者實施雙盲，未描述是否對研究結局進行盲法評價；隨機隱藏均不清楚；僅侯毅等［7］提及了退出及失訪病例數及原因，且提及患者簽署知情同意書，其余文獻均未交待失訪或退出情況；所有納入文獻的Jadad評分均為1～3分，文獻質量普遍較低，見表2。

四、Meta分析結果

（一）治療組與對照組臨床總有效率的meta分析

19篇文獻［4-6，8-23］報道了重用生白術治療組與對照組患者臨床總有效率的情況，各研究結果間無異質性（I2=19%，P=0.22），采用固定效應模型進行分析。圖2示，重用生白術治療慢性便秘臨床總有效率高于對照療法（P＜0.001）。

表1 納入文獻的一般情況

圖1 文獻篩選流程及結果

（二）治療組與對照組治療前后癥狀總積分改善Meta分析

納入的20篇文獻中僅3篇文獻［4，6-7］報道了用藥治療前后癥狀總積分改善情況，然而對于臨床癥狀評分項目的評判標準及納入評分的主癥條目均不一致，因此，無法對兩組治療前后癥狀總積分改善情況進行Meta分析。

五、安全性評價

共7篇文獻提及不良反應，其中3篇文獻［13，18，22］報道治療組與對照組均無不良反應發生。1篇文獻［7］報道了治療組中6例出現不良反應，發生率為13.33%，主要表現為腹痛、腹脹、腸鳴、稀便；對照組中出現不良反應發生率為16.67%，兩組均未出現嚴重不良反應。3篇文獻［14，19-20］報道了僅對照組出現排便次數增多、水樣瀉、腹痛、惡心等癥狀，治療組未見不良反應。

表2 納入文獻的干預措施情況及方法學質量

六、發表偏倚分析

圖3示，19篇文獻涉及臨床總有效率的情況，采用繪制漏斗圖分析，結果顯示，圖形基本對稱，提示發生偏倚的可能性較小，結論基本可靠。

圖2 治療組與對照組臨床總有效率的比較（森林圖）

圖3 治療組與對照組臨床總有效率的漏斗圖分析

討 論

針對慢性便秘的診治，中西醫存在較大區別，在西醫臨床，通常將便秘理解為一種癥狀，治療主要依賴瀉藥，而不是從根本上解決腸道功能作為出發點。而在傳統中醫，則將便秘理解為一個獨立的疾病，講究辨證施治，對其病機理論方面也較為系統明確。中醫認為脾胃位于中焦，乃氣血生化之源，后天之本，五行屬土，為大腸之母；脾胃乃氣機升降之樞紐，脾主升，胃主降，脾氣不升，濁陰不降則大便秘結；而大腸乃六腑之下極，以通常下降為順，氣通降則脾氣升達，氣不通則脾氣難于升布，因此脾胃與大腸之間的關系最為緊密［24］。

《本草求真》謂：“白術味苦而甘，既能燥濕實脾，復能緩脾生津，且性最溫，服之能健脾消谷，為脾臟補氣第一要藥也”。自1978年北京醫院著名老中醫魏龍驤先生提出；“治療便秘，首推重用生白術，始克有濟，乃治本之圖。概以生白術為主藥，少則50～100 g，多則200～250 g，取其升清降濁之意，不必通便而便自通”，治療效果確切，而后臨床上便有諸多重用白術治療慢性便秘的研究報道。現代藥理作用研究同樣證實了大劑量生白術水煎液能增強回腸平滑肌的收縮，且呈量效反應關系。同時大量臨床實踐的文獻也證明，重用生白術治療慢性便秘的療效是肯定的。

本次研究采用系統評價的方法對已發表的重用生白術治療慢性便秘的隨機對照研究進行分析，最終納入研究20篇文獻均為隨機對照試驗，結果顯示重用生白術治療慢性便秘較其他對照治療方法在臨床總有效率、改善臨床癥狀方面高于對照組。但本Meta分析存在一定的局限性，主要為：1.由于納入的文獻資料質量較低，文獻Jadad評分均為1～3分，多數未描述隨機方法及失訪情況，難以評判實驗設計和結果的合理性，影響了本系統評價的證據強度；2.由于慢性便秘具有病程較長，復發率較高的特性，本系統評價納入的文獻隨訪時間均較短，無法評價其長期療效；3.本研究納入文獻中對于臨床癥狀總評分項目的評判標準及納入評分的主癥條目均不一；4.中醫辨證施治往往依據臨床醫生個人經驗制定方劑，因而所用方劑不盡相同，且干預措施復雜，不易得到學術界認可。因此進一步驗證重用生白術治療慢性便秘的臨床療效及安全性，仍需進行設計更為合理、嚴格執行的隨機對照實驗，以便更新系統評價的結果，故需謹慎看待評價結果。

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