洛鉑用于結直腸癌術中腹腔灌洗化療的近期療效分析

蘇昊 周海濤 王錫山 關旭 趙志勛 周志祥 劉騫 王鵬 王雪瑋包滿都拉 張育榮 馬運賓 周金濤 陳懷堽 劉明 史薪祥 梁建偉裴煒 劉正 姜爭 鄭朝旭

結直腸癌已經成為我國男性第五位、女性第四位高發(fā)性惡性腫瘤，位居我國惡性腫瘤死因的第五位［1］。盡管在過去的20多年結直腸癌的診斷和治療方面取得了巨大進步，但腫瘤轉移仍然是治療失敗的主要原因［2］。肝臟、肺、腹膜是結直腸癌患者術后最容易發(fā)生轉移的部位，其中7～15%的患者初始手術時便已發(fā)現存在腹腔種植轉移［3-4］，另有4～19%的患者在根治手術后出現腹膜種植轉移［3］。研究發(fā)現，右半結腸癌、腫瘤浸潤腸腔超過1/2周、組織類型分化差、腫瘤浸潤漿膜或漿膜外、有淋巴結轉移、術前CEA≥10 ng/mL均為術后發(fā)生腹腔種植轉移的高危因素［5-6］。

腹腔化療作為治療和預防結直腸腹腔種植轉移的重要方法，越來越受到國內外臨床學者的重視［7-8］。洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤新藥，與傳統(tǒng)的鉑類藥物相比，具有相同的抑制結直腸癌細胞轉移的療效［9］，但胃腸道反應及骨髓抑制作用較輕，毒副作用低，僅可能對血小板有一定的抑制作用，目前已應用于晚期結直腸癌的治療［10-12］。但關于洛鉑用于結直腸癌腹腔化療的研究較少，本研究意欲探索洛鉑用于結直腸癌術中腹腔灌洗化療以預防術后腫瘤腹腔種植的安全性和可行性，現報道如下。

資料與方法

一、研究設計

選取中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院結直腸外科于2016年11月1日至2017年11月1日行結直腸癌根治手術患者，采用隨機數余數分組法前瞻性隨機分為洛鉑腹腔灌洗化療組（研究組）和無腹腔化療組（對照組）。所有入組患者均取得知情同意并簽署知情同意書。研究通過中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（審批號：16-147/122），并遵守赫爾辛基宣言及藥物臨床試驗管理規(guī)范指南（GCP）實施。

入組標準：①病理診斷為結直腸腺癌；②年齡18～70歲；③經胸腹盆CT排除肝臟、肺、腹膜及其余臟器的遠處轉移；④腫瘤浸潤腸腔超過1/2周；⑤臨床分期T4或N＋；⑥結腸鏡示腫瘤下緣距肛緣≥10 cm。

排除標準：①結直腸多原發(fā)癌；②術前新輔助放療或化療；③貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥或低蛋白血癥；④未規(guī)律控制的糖尿??；⑤曾患免疫系統(tǒng)疾病、結締組織病或血液系統(tǒng)疾病；⑥既往患惡性腫瘤；⑦肝腎功能異常。

二、研究方法

患者隨機分組后，行常規(guī)腹腔鏡手術或傳統(tǒng)開放手術治療。腫瘤切除、腸道吻合后，以1 000 ml蒸餾水沖洗腹盆腔，吸盡沖洗液，于術區(qū)留置引流管。對照組按常規(guī)手術流程，逐層關閉腹部切口或腹腔鏡穿刺孔，結束手術；研究組關閉腹部切口或腹腔鏡穿刺孔后，將溶解60 mg洛鉑（海南長安國際制藥有限公司）的500 ml 5%葡萄糖水（糖尿病人使用蒸餾水）經引流管注入腹盆腔，夾閉引流管，并于手術結束6 h后打開，將灌洗液引出。

兩組患者均于術后第1 d開始進流食。恢復排氣排便，同時未出現吻合口漏可進半流食，并拔除腹腔引流管。術后第1 d、第3 d、第5 d監(jiān)測白細胞及血小板水平，術后第1 d、第5 d監(jiān)測肝腎功能狀態(tài)。術后2 w監(jiān)測血小板水平。術后觀察腸道排氣、排便時間、拔管時間、住院時間以及有無出血、吻合口漏、肺部感染、腸梗阻、腹盆腔膿腫、切口愈合不良等并發(fā)癥。術后根據病理情況制定后續(xù)輔助治療方案。

三、統(tǒng)計學分析

全組患者臨床資料采用SPSS 22.0軟件對數據進行分析，計量資料用平均數±標準差（±s）表述，采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有顯著統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般資料

共入組患者160例，其中洛鉑腹腔灌洗化療患者（研究組）80例，未行術中化療患者（對照組）80例。隨訪截止至2018年1月1日，無失訪病例。從患者的性別、平均年齡、初診臨床分期等基礎因素分析，各組變量間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 患者的一般資料情況

二、手術情況及術后病理分期

所有患者均行手術切除腫瘤并行Ⅰ期腸道吻合，無術中行預防性小腸或結腸造口病例，無單純探查手術或單純造口手術病例。研究組有9例患者，對照組有8例患者行開腹手術，兩組之間差異無明顯統(tǒng)計學意義（χ2=0.066，P=0.798），其中研究組中有3例患者，對照組中有2例患者行腹腔鏡手術時因腹腔粘連嚴重或結腸腫瘤侵犯側腹壁等原因中轉開腹。研究組中1例患者探查見肝臟轉移瘤，1例患者發(fā)現腹膜種植轉移，對照組中3例患者探查見肝臟轉移瘤，該5名患者術前胸腹盆CT均未發(fā)現肝臟及腹膜轉移，故未做退組處理。兩組在手術時間、術中出血量以及術后病理分期等方面差異均無明顯統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

三、腸道功能恢復及術后并發(fā)癥情況

兩組患者術后恢復排氣時間分別為3.2±0.7 d和 3.3±0.8 d（t=-0.860，P=0.392），排便時間分別為5.3±1.0 d和5.5±0.9 d（t=-1.095，P=0.524），兩組之間差異無顯著統(tǒng)計學意義。術后總并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.2%和12.5%，兩組之間差異亦無統(tǒng)計學意義（t=0.060，P=0.807）。研究組有1例直乙交界癌患者術后第2 d活動后自引流管出現約400 ml暗紅色血液，對照組有1例上段直腸癌患者術后第1 d自肛門排出暗紅色凝血塊約500 ml，此兩名患者均予藥物治療及輸血后順利出院。研究組有1例乙狀結腸癌患者、1例直腸癌患者和對照組的2例直腸癌患者術后出現吻合口漏，再次行橫結腸造口術，術后均順利出院。余并發(fā)癥均經相應治療后痊愈，見表3。

四、化療副反應及血液、肝腎毒性

兩組患者術后第1 d、第3 d、第5 d白細胞及血小板數量之間均差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），術后2 w時血小板數量之間差異亦無統(tǒng)計學意義（t=0.168，P=0.867）。術后出現肝腎功能異常、消化道反應患者數量之間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。研究組有1例患者術后第1 d出現軀體及四肢的藥物性皮疹，服用鹽酸西替利嗪治療后緩解，見表4。

表2 患者的手術情況及病理分期

討 論

結直腸癌根治術后腹腔種植轉移是治療失敗的一個重要原因［13］。目前認為，導致結直腸癌根治手術后腹腔復發(fā)和轉移的因素主要包括：（1）患者在實施手術前，腹腔內就已經存在游離的癌細胞種植轉移；（2）實施手術治療過程中，引發(fā)腫瘤表面的癌細胞脫落種植轉移；（3）術中轉移淋巴結破裂或淋巴管癌栓破裂、血管癌栓破裂形成腹腔游離癌細胞；（4）手術導致腹膜出現損傷，患者自身抵抗能力下降，使得癌細胞種植和生長的速度更快［14-15］。

術后早期進行腹腔化療聯合靜脈化療是目前預防結直腸癌術后腹腔種植轉移的主要方法。早期進行腹腔化療有很多優(yōu)點［16］：（1）腹腔內尚未形成粘連，藥物可以有效到達腹腔內各個間隙，與游離癌細胞充分接觸，且術后初期，患者體內癌細胞負荷小，化療藥物可達到較好療效；（2）腹膜為半透膜，細胞毒類藥物分子量較大，通過“腹膜——血漿屏障”的速率較慢，腹腔內的藥物濃度較血藥濃度高，且維持時間長；（3）化療藥物經毛細血管和淋巴管吸收后，經門靜脈進入肝臟，可以殺傷轉移致肝臟的癌細胞，同時由于肝臟的首次效應，僅一小部分藥物進入體循環(huán)，從而全身不良反應較輕。因此，腹腔化療是一種高選擇的區(qū)域化療，藥物的全身不良反應輕，局部作用效果持久，推薦在術后早期進行腹腔化療以預防種植轉移［17-18］。

表3 患者的腸道功能恢復及術后并發(fā)癥情況

表4 患者的化療副反應及血液、肝腎毒性情況

洛鉑是新一代鉑類抗腫瘤藥物，對結直腸腫瘤細胞具有與奧沙利鉑同樣的抑制轉移作用［9］，但除僅對血小板有一定抑制作用外，胃腸道反應、神經毒性以及對白細胞的抑制均較輕微，因此從理論上講更加適合于術中腹腔化療使用。既往有研究將洛鉑應用于婦科腫瘤的腹腔化療［19］，但用于結直腸癌術中腹腔化療的研究較少。曾有研究于術中將40 mg洛鉑溶解于20 ml 5%的葡萄糖水噴灑于瘤床，結果發(fā)現洛鉑并未對結直腸癌患者術后的切口愈合、腹腔感染以及術后粘連性腸梗阻產生影響［20］，但該研究中 ，溶解洛鉑的溶劑較少，可能無法充分到達腹腔內的所有間隙，同時該研究亦沒有觀察術中腹腔化療對術后吻合口漏、腹腔及腸腔出血等重要術后并發(fā)癥的影響。

在正常人體腹腔中，存在少量液體對腸道蠕動起著潤滑作用，其量一般不超過200 ml。本研究中，采用500 ml葡萄糖水作為溶劑將洛鉑注入盆腹腔，因此可以溶解洛鉑充分到達盆腹腔的所有間隙。在手術中，于腹腔鏡的監(jiān)視下可見，平臥位時經引流管注入500 ml洛鉑溶液后，可以觀察到盆腔、雙側膈下、雙側結腸旁溝及小腸系膜間隙中均可見洛鉑溶液。體外研究表明，在120 mg/L的濃度下，洛鉑對結直腸癌侵襲和遷移能力的抑制率達到（91.67±2.57）%［16］，因此課題組將60 mg洛鉑溶解于500 ml的溶劑中，以期獲得對腹腔內可能存在的結直腸癌細胞產生較強的抑制作用，而60 mg/患者的劑量也遠低于成人靜脈使用時推薦的50 mg/m2體表面積的劑量，因此應該不會對患者產生明顯的毒副反應。

是否增加術后并發(fā)癥并減緩術后腸道功能恢復是影響術中腹腔化療應用的主要因素。本研究顯示，采用60 mg洛鉑的術中腹腔灌洗化療并未增加術后吻合口漏、粘連性腸梗阻及術后出血等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，而在關閉腹部切口及穿刺孔后經引流管向盆腹腔注入化療藥物，避免了藥物接觸腹部切口，因此也不增加切口感染、切口裂開及愈合延遲等并發(fā)癥。由于化療藥物通過“腹膜——血漿”屏障過程緩慢，因此在術后6 h內進入體循環(huán)中的洛鉑劑量較低，從而對血液系統(tǒng)及全身的毒副反應較輕微。在靜脈使用時，洛鉑最主要的不良反應是血小板減少，并通常在注射藥物后2 w開始。而在本研究中，兩組患者在術后白細胞、血小板水平及對肝、腎功能影響方面均無差異，在術后2 w時，研究組患者無一例出現血小板減少，并且血小板數量與對照組無差異。在腸道功能恢復方面，兩組患者的恢復排氣、排便時間均相同，術后住院時間亦無差異。因此，本研究結果顯示，洛鉑術中腹腔灌洗化療并不增加術后并發(fā)癥的發(fā)生，亦不影響腸道功能的正常恢復，同時也沒有明顯的化療藥物的毒副反應，具有良好的安全性和可行性。

綜上所述，洛鉑用于結直腸癌術中腹腔灌洗化療安全可行，并且從理論上講可能對術后腹腔種植轉移存在一定的抑制作用。但本研究樣本數較少，且隨訪時間較短，因此還需進一步開展前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照臨床研究來明確術中洛鉑腹腔灌洗化療在結直腸癌治療中的作用。

[1]Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D. Baade, et al. Cancer Statistics in China, 2015 [J]. CA CANCER J CLIN, 2016, 66(2)：115-132.

[2]Qiu H, Katz AW, Chowdhry AK, et al. Stereotactic body radiotherapy for lung metastases from colorectal cancer： prognostic factors for disease control and survival [J]. American Journal of Clinical Oncology, 2018, 41(1)： 53-58.

[3]Jayne DG, Fook S, Loi C, et al. Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer [J]. British Journal of Surgery, 2002, 89(12)：1545-1550.

[4]Teo M. Peritoneal-based malignancies and their treatment [J].Annals Academy of Medicine Singapore, 2010, 39(1)： 54-57.

[5]何振華, 張森, 宋現青, 等. 結直腸癌腹膜種植轉移的相關因素分析 [J]. 中國腫瘤臨床 , 2013, 40(2)： 107-110.

[6]劉峰, 余江, 梁耀澤, 等. 結直腸癌腹膜種植轉移的危險因素分析 [J]. 中華胃腸外科雜志, 2011, 14(4)： 254-256.

[7]Elias D, Glehen O, Pocard M, et al. A comparative study of complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemotherapy to treat peritoneal dissemination from colon, rectum, small bowel, and nonpseudomyxoma appendix [J]. Annals of Surgery, 2010, 251(5)：896-901.

[8]林常平, 池畔. 漿膜受侵的結直腸癌術后腹腔化療聯合靜脈化療的臨床研究 [J]. 中華胃腸外科雜志, 2009, 12(3)： 257-260.

[9]Xue Bai, Bo Yu, Junfeng, et al. Effects of lobaplatin and oxaliplatin on biological behavior of colorectal carcinoma cell line. Chinese-German Journal of Clinical Oncology [J]. 2010, 9(1)： 36-39.

[10]張曉前，苑天文，趙玉山. 洛鉑聯合氟尿嘧啶在胃腸道腫瘤肝轉移介入治療中的療效觀察 [J]. 中國藥物與臨床, 2015, 15(12)：1766-1768.

[11]王琳, 謝賢和, 陳俊民, 等. 含洛鉑聯合化療方案治療晚期消化道惡性腫瘤Meta分析 [J]. 山東醫(yī)藥, 2013, 53(34)： 48-50.

[12]童華章. 洛鉑、奧鉑治療復發(fā)轉移性結直腸癌的臨床觀察 [J].江西醫(yī)藥 , 2011, 46(6)： 538-540.

[13]胡俊杰, 魯力, 羅波, 等. 短期腹膜復發(fā)性結腸癌經減瘤術聯合腹腔熱灌注化療一例 [J]. 中華結直腸疾病電子雜志, 2016, 5(4)：358-360.

[14]趙海波, 李勝范. 大腸癌根治術后靜脈化療聯合腹腔化療療效分析 [J]. 當代醫(yī)學 , 2009, 15(1)： 80-81.

[15]腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家協(xié)作組. 腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2016版） [J]. 中華胃腸外科雜志, 2016,19(2)： 121-125.

[16]中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會. 結直腸癌術中腹腔化療專家意見（2017版） [J]. 中華結直腸疾病電子雜志, 2017, 6(6)：442-446.

[17]Sugarbaker PH, Gianola FJ, Speyer JL, et al. Prospective randomized trial of intravenous v intraperitoneal 5-FU in patients with advanced primary colon or rectal cancer [J]. Seminars in Oncology, 1985,12(3 Suppl 4)： 101-111.

[18]Scheithauer W, Kornek GV, Marczell A, et al. Combined intravenous and intraperitoneal chemotherapy with fluorouracil ＋ leucovorin vs fluorouracil ＋ levamisole for adjuvant therapy of resected colon carcinoma [J]. British Journal of Cancer, 1998, 77(8)： 1349-1354.

[19]魯亮, 李杭, 楊飛月, 等. 順鉑與洛鉑腹腔灌注治療晚期卵巢癌術后合并腹腔積液比較觀察 [J]. 腫瘤基礎與臨床, 2014, 27(4)：314-316.

[20]馮立波, 劉億, 巫曉龍, 等. 洛鉑應用于結直腸癌術中腹腔化療的安全性評估 [J]. 中華胃腸外科雜志, 2015, (10)： 1006-1010.