獲得性免疫缺陷綜合征合并弓形蟲腦病57例臨床分析

劉 敏， 丁月旭， 劉 倩， 余 慶， 曾妍茗， 陳耀凱

弓形蟲病是人畜共患病，呈全球性分布。其感染方式簡單，食用感染動物的肉是導致感染的主要原因。人類對弓形蟲的感染率極高，一般為20%～50%，有人估計全球有5億～10億人感染[1]。大多數正常人感染弓形蟲后往往無臨床癥狀，呈隱性感染，但當合并獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），出現嚴重免疫缺陷時，可使隱性感染轉化為急性重癥，常引起中樞神經系統病變[2]，即臨床常見的弓形蟲腦病，使原有病癥惡化。弓形蟲腦病臨床表現復雜多樣，易與結核性腦膜炎、中樞神經系統淋巴瘤等疾病相混淆，若認識不足，易造成漏診或誤診。本研究對重慶市公共衛生醫療救治中心收治的AIDS合并弓形蟲腦病患者臨床資料進行回顧性分析，總結其臨床特征、治療及預后，以期對其臨床診治提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2013年2月－2017年2月我中心感染科共收治AIDS合并中樞神經系統疾病患者573例，其中合并弓形蟲腦病患者57例，占AIDS合并中樞神經系統病變的10.0%。本研究將57例AIDS合并弓形蟲腦病病例作為研究對象。AIDS診斷符合2015年中華醫學會感染病學分會AIDS學組制訂的“艾滋病診療指南”[3]。弓形蟲腦病確診需行腦部組織活檢，發現細胞內或細胞外滋養體可明確診斷， 但此檢查手段幾乎不能實施，且弓形蟲蟲體微小，在病理切片中蟲體形狀極為不典型，即使用特殊顏色法亦難以發現，在臨床工作中，其診斷主要依賴于癥狀表現、影像學改變以及血清學檢測予以臨床診斷[4-5]。弓形蟲腦病診斷根據以下標準：①有頭痛、發熱、惡心、嘔吐、肢體運動及發音障礙、意識障礙、抽搐、頸項抵抗陽性等表現中的1項或數項；②頭顱MRI表現為多發性結節狀或環形病灶，T1W1 低信號，T2W2 高信號，伴四周水腫帶，T1W1 呈“靶征”強化；③腦脊液或血清抗弓形蟲 IgG和/或IgM抗體陽性；④抗弓形蟲治療有效。滿足上述4條或①、②、④條即臨床診斷為弓形蟲腦病。

1.2 方法

1.2.1 資料收集與分析 收集研究對象以下資料：①人口學資料；②臨床癥狀；③治療前后頭顱CT/MR檢查；④實驗室檢查，指血液CD4+T細胞計數，弓形蟲抗體IgG和IgM，腦脊液壓力、常規、生化；⑤治療方案及預后。

1.2.2 實驗室檢測方法 用美國BD公司FACSCalibur流式細胞儀及配套試劑檢測CD4+T細胞計數；用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）方法或使用快速金標法查弓形蟲IgG和IgM抗體。檢測試劑均為北京貝爾公司提供。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行分析，計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

57例患者中，男47例（82.5%），女10例（17.5%），平均年齡（41.4±11.8）歲（22～67歲）。人免疫缺陷病毒（HIV）傳播途徑有性傳播52例（91.2%），靜脈藥癮傳播5例（8.8%）。就診時19例（33.3%）患者已啟動抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART），方案為標準一線抗病毒治療方案（3TC+TDF/AZT+EFV/NVP），治療時間均不超過半年，38例（66.7%）未啟動ART治療。

2.2 臨床表現

57例AIDS合并弓形蟲腦病患者主要臨床癥狀：頭痛41例（71.9%）、發熱26例（45.6%）、肢體活動障礙22例（38.6%）、嘔吐18例（31.6%）、語言障礙16例（28.1%）、精神行為異常15例（26.3%）、頸項抵抗10例（17.5%）、視力障礙8例（14.0%）、腦膜刺激征陽性7例（12.3%）、大小便失禁6例（10.5%）、感覺異常和抽搐各5例（8.8%）、聽力下降4例（7.0%）。可見最常見的癥狀為頭痛，其次為發熱、肢體活動障礙（表1）。

2.3 影像學檢查

57例患者治療前均完善頭顱CT/MR檢查，39例為增強掃描，18例為普通平掃。顱內呈單發病灶者6例（10.5%），多發病灶51例（89.5%），病灶部位分布廣，可見于頂葉、顳葉、枕葉、基底節區、小腦、半卵圓中心、丘腦、側腦室旁、大腦腳區、腦干等，以頂葉、顳葉、基底節區及小腦部位最多見。39例增強掃描提示病變性質以環形強化、結節狀強化為主，周圍見水腫帶，伴明顯占位效應（見圖1），其中環形強化灶30例（76.9%），結節狀強化灶23例（59.0%），周圍可見水腫帶31例（79.5%）。

表1 57例AIDS合并弓形蟲腦病患者的臨床癥狀與體征Table 1 Clinical symptoms and signs of toxoplasmic encephalopathy in 57 AIDS cases

2.4 實驗室檢查

2.4.1 CD4+T細胞計數檢測 57例AIDS合并弓形蟲腦病患者中54例行CD4+T細胞計數，CD4+T細胞范圍2～318個/μL，平均（65.8±59.3）個/μL，其中CD4+T細胞≤100個/μL者42例，99～199個 / μL者11例，≥200個/μL者1例，可見此類患者以CD4+T細胞計數≤100個/μL為主，占77.8%（見表2）。

表2 AIDS合并弓形蟲腦病患者CD4+ T淋巴細胞計數情況Table 2 CD4+ T lymphocytes in AIDS patients complicated with toxoplasmic encephalopathy

2.4.2 弓形蟲抗體檢測 57例患者中26例使用ELISA方法查弓形蟲IgG和IgM抗體，發現IgG和IgM均陽性者3例，單IgM陽性者0例，單IgG陽性者10例。26例中IgG陽性率50.0%，明顯高于IgM陽性率11.5%（χ2=9.028，P=0.006）。26例使用快速金標法檢測弓形蟲IgM和IgG抗體，無一例患者弓形蟲抗體IgM和/或IgG呈陽性。兩種檢測方法比較，ELISA法檢測弓形蟲抗體IgM的陽性率高于快速金標法，但差異無統計學意義（χ2=3.184，P=0.235）；IgG的陽性發現率亦高于快速金標法，且差異有顯著統計學意義（χ2=17.333，P＜0.001）。

圖1 弓形蟲腦病患者頭顱MR平掃+增強Figure 1 Plain and enhanced cranial MR scan of patients with toxoplasmic encephalopathy

2.4.3 腦脊液壓力、常規和生化檢測 57例患者中47例成功完成腰椎穿刺檢查，其腦脊液壓力均值（198.7±84.2）mmH2O，其中20例（42.6%）腦脊液壓力200～400 mmH2O，27例正常。47例患者中30例（63.8%）腦脊液白細胞計數7.1～8.8（log / L），分類均以淋巴細胞為主，17例正常，未分類。47例患者腦脊液蛋白均值（771.8±565.5）mg/L，其中31例（66.0%）蛋白升高（461～2 411 mg/L），16例正常；腦脊液葡萄糖定量均值（3.0±0.9） mmol/ L，其中10例（21.3%）葡萄糖定量范圍降低（0.58～2.4 mmol/L），37例正常；腦脊液氯化物均值（120.3±7.3）mmol/L，其中14例（29.8%）氯化物降低（98.9～119.6 mmol/L），33例正常。

2.5 治療與預后

57例AIDS合并弓形蟲腦病患者均采取甲氧芐啶-磺胺甲唑（100 mg·kg-1·d-1）聯合阿奇霉素注射液（500 mg/d）抗弓形蟲治療（療程6周），有6例患者用藥后出現惡心、嘔吐等胃腸道反應，予以對癥處理，根據需要適當給予甘露醇脫水降顱內壓、營養神經等治療，無一例因藥物不良反應導致停藥。38例患者抗弓形蟲治療（15.45±4.88）d后復查頭顱CT/MR檢查，其中33例（86.8%）病灶明顯吸收好轉，且臨床癥狀改善，3例病灶無變化或稍有增多，待臨床癥狀好轉，繼續原方案治療滿療程（6周）后復查提示病變吸收好轉，2例復查提示病灶增多，且病情加重死亡。19例治療后未復查頭顱CT/MR檢查，其中7例病情惡化死亡，12例臨床癥狀均明顯好轉。即57例患者中48例（84.2%）臨床轉歸良好，且接受ART治療，平均住院時間為（30.9±17.7） d，9例（15.8%）病情惡化死亡，平均住院時間為（8.38±6.59）d。

3 討論

弓形蟲腦病是AIDS患者中樞神經系統疾病的主要病因之一。重慶地區弓形蟲腦病占AIDS患者中樞神經系統疾病比例為10.0%。陸杰等[6]報道南京地區弓形蟲腦病所占比例最高，達28.2%，不同地區的統計結果有所差異。諸多研究均顯示AIDS合并弓形蟲腦病患者臨床表現復雜，且缺乏特異性，最常見的癥狀為頭痛、發熱、肢體活動障礙，與結核性腦膜炎、真菌性腦膜炎、細菌性腦膜炎、顱內腫瘤等表現相似，僅依靠臨床癥狀難以鑒別，同時需依靠頭顱CT/MR檢查、弓形蟲抗體、腦脊液等檢查綜合分析診斷[7-8]。現國內外均認同頭顱CT/MR檢查是弓形蟲腦病重要的檢查手段。本研究發現弓形蟲腦病患者顱內病變以多發病灶為主（89.5%），病變部位分布廣，以頂葉、顳葉、基底節區及小腦部位最多見，增強掃描發現環形、結節狀強化灶，病變周圍水腫帶明顯，與江羽鳴等[9]的研究結果一致。此特征性改變有別于病毒性腦炎、真菌性腦膜炎等，可作為臨床鑒別診斷的主要依據。但值得注意的是仍有部分顱內病變，如腦膿腫、顱內轉移性腫瘤、神經系統淋巴瘤等疾病MR檢查有相似表現[10]，導致不少AIDS合并弓形蟲腦病的患者通過影像學檢查被誤診為腫瘤，從而延誤治療。

弓形蟲腦病易發生于CD4+T細胞計數較低的AIDS患者，本研究57例弓形蟲腦病患者CD4+T細胞均值為（65.8±59.3）個/μL，其中77.8%患者CD4+T≤100個/μL，幾乎所有患者CD4+T細胞計數均＜200個/μL，與眾多研究結果一致[11]。臨床上針對CD4+T細胞計數＜200個/μL患者應指導其預防性服用甲氧芐啶-磺胺甲唑，盡量避免弓形蟲腦病的發生。

目前弓形蟲抗體IgM、IgG及腦脊液生化、常規等檢查均為臨床診斷弓形蟲腦病的重要輔助檢查。諸多研究均提示AIDS合并弓形蟲腦病患者弓形蟲抗體檢出陽性率較低，如毛霖等[1]研究提出其弓形蟲IgG抗體陽性率僅為23.7% ，趙建榮等[12]研究發現弓形蟲IgG陽性率62.5%（10/16）；弓形蟲IgM抗體陽性檢出率更低[13]。本研究使用ELISA法查弓形蟲IgM、IgG抗體的結果顯示弓形蟲抗體IgG陽性率（50.0%）明顯高于IgM（11.5%），顯然IgG的臨床診斷價值更高；同時發現使用ELISA法檢測弓形蟲抗體IgG的陽性率顯著高于快速金標法，考慮ELISA方法的靈敏度優于快速金標法，推薦選用ELISA方法同時完成弓形蟲抗體IgM、IgG檢查以提高檢出率。由于抗體檢測的局限性，若檢測為陰性亦不能排除弓形蟲腦病診斷，國外部分研究指出PCR法檢測腦脊液或外周血樣品對弓形蟲病的診斷具有實用性[14]，理論上此方法快速，靈敏度、特異度高。但 Ganiem等[15]研究發現AIDS合并弓形蟲腦病患者腦脊液中弓形蟲PCR檢測的陽性率僅為32.8%。目前國內未廣泛推行該檢查。同時行腰椎穿刺完善腦脊液相關檢查對弓形蟲腦病的診斷與鑒別診斷也至關重要，理論上弓形蟲腦病以侵犯腦實質為主，較少侵犯腦膜，腦脊液壓力和常規、生化檢測多正常，有別于其他顱內感染性疾病。然而本研究中AIDS合并弓形蟲腦病患者，大多出現腦脊液壓力及蛋白升高現象。故若發現腦脊液壓力和常規、生化等指標有明顯異常者不能排除弓形蟲腦病的診斷，需完善腦脊液病原學檢查，綜合分析患者臨床資料，明確是否合并顱內其他病原菌感染可能，以防漏診、誤診的發生。

AIDS合并弓形蟲腦病患者雖臨床癥狀復雜、兇險，但若得以及時精準的治療，其治愈好轉率較高[16]。本研究對象無論其是否啟動ART治療，均采取甲氧芐啶-磺胺甲唑聯合阿奇霉素抗弓形蟲治療，平均住院時間約30 d，84.2%患者好轉出院；9例病情惡化的患者中7例入院1周內便出現病情急劇惡化死亡，考慮致死的主要原因是就醫過晚，錯過最佳救治時期，故加強宣教，囑其及早就醫尤為重要。

總之，弓形蟲腦病是AIDS患者中樞神經系統病變主要病因之一，易發于CD4+T細胞≤100個 / μL的AIDS患者。此類患者臨床表現復雜但無特異性，以頭痛、發熱、肢體活動障礙最常見，需依靠頭顱CT/MR檢查、弓形蟲抗體IgM和IgG、腦脊液檢查及治療效果評估綜合分析診斷。早期采取甲氧芐啶-磺胺甲唑聯合阿奇霉素抗弓形蟲治療效果好。然而，本研究的局限是病例數較少，且未開展血液或腦脊液的弓形蟲PCR檢測，因此研究結果有待更大樣本、更深入的研究進一步證實。

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