造影劑腎病的診治進展

梁鋼

摘 要：造影劑腎病已成為當前醫院內發生腎功能衰竭的第三位常見原因，并且發病率和死亡率逐年增加。雖然造影劑腎病在普通人群中發病風險并不高，但在具有高危因素的人群中，比如原有腎功能不全、糖尿病和行急診經皮冠脈介入治療等，造影劑腎病的發病風險明顯增高。造影劑腎病的主要發病機制是腎髓質缺血，另外，氧自由基損害、免疫因素、腎小管阻塞等也有重要作用。尿中性粒細胞明膠酶載脂蛋白和腎損傷分子1是診斷造影劑早期腎損傷敏感且特異性較高的指標。水化治療可預防造影劑腎病的發生。本文將對造影劑腎病的發病機制、危險因素、臨床過程以及預防、治療措施進行綜述。

關鍵詞：造影劑腎病；危險因素；預防

中圖分類號：R692 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.015

文章編號：1006-1959（2018）04-0045-06

Abstract：Contrast nephropathy has become the third most common cause of renal failure in hospitals，and the morbidity and mortality are increasing year by year.Although the risk of renal failure in the general population is not high， in the population with high risk factors，such as original renal insufficiency，diabetes and emergency percutaneous coronary intervention，the risk of contrast agent nephropathy was significantly increased.The main pathogenesis of contrast agent nephropathy is renal medullary ischemia，in addition，oxygen free radical damage， immune factors.Tubular obstruction also has an important role.Urinary neutrophil gelatinase apolipoprotein and renal injury molecule 1 are sensitive and specific indicators for the early diagnosis of contrast-induced renal injury.Hydration therapy can prevent the occurrence of contrast agent nephropathy.This article will review the pathogenesis of contrast agent nephropathy，risk factors，clinical course， as well as prevention and treatment measures.

Key words：Contrast nephropathy；Risk factors；Prevention

近年來，隨著醫學影像學的發展，放射診斷學技術，尤其是介入治療的不斷深入和廣泛應用，碘化造影劑在血管內的運用明顯增多。造影劑引起的不良反應引起人們的廣泛注意，尤其是腎臟損害。造影劑腎病（contrast associated nephropathy，CAN）是碘化造影劑應用過程中的重要并發癥，造影劑引起的急性腎衰竭已成為引起急性腎衰竭的第三位因素，病死率高達35%[1]。CAN顯著延長患者的住院時間和增加社會的醫療成本，甚至嚴重影響患者近期和遠期預后[2]。CAN嚴重時可引起急性腎衰竭、急性心力衰竭，甚至可導致死亡。目前造影劑腎病已經成為相關學科專家的研究熱點。

1概念

造影劑腎病通常是指：使用造影劑后48 h內發生的急性或亞急性腎損傷。即血清肌酐（Scr）升高值超過0.5 mg/dl（44.2 μmol/L），或者超過基礎值的25%，并排除其它腎損傷的因素[3，4]。近年來，有人提出了造影劑急性腎損傷（AKI）的概念。所謂造影劑急性腎損傷是指應用造影劑48 h內血清肌酐增加0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）。

2造影劑腎病的危險因素

造影劑腎病的發生發展與患者存在特定的危險因素有關。慢性腎臟病患者CAN的發生率明顯升高，特別是并發糖尿病患者[5]。此外，年齡、血容量不足、充血性心力衰竭、高脂血癥、代謝綜合征、造影劑使用的種類和劑量、腎毒性藥物的使用都是CIN的危險因素[6]。

老年人基礎腎臟功能逐漸減退，同時并存多種慢性疾病，是發生CAN的高危人群。李輝[7]等人報道年齡>70歲、估算的腎小球濾過率<60 ml/（min·1.73 m2）、使用利尿劑是發生CAN的獨立危險因素。Davenport[8]等通過對10121例接受CT檢查的患者進行 1∶1 配對研究發現，造影劑的使用可增加初始 SCr超過132.6 μmol/L患者的CAN發生率。還有報道[9]認為高血壓是CAN的重要危險因素。張萍[10]等研究，急性冠脈綜合癥患者經皮冠脈介入治療（PCI）術后發生CAN與多種因素有關，336例患者中CAN組與非CAN組的年齡、糖尿病、原有腎功能不全、急診PCI、LVEF<40%、3支以上冠狀動脈病變、服用二甲雙胍、造影劑劑量均有統計學意義。

對具有CAN危險因素的高危患者應在PCI術前積極做好評估和預防工作。陳紀言[11]等研究建立并驗證了一個簡易的CAN術前風險評估模型，可以有效地對PCI術后發生CAN的風險進行評估。該模型只納入了3個變量：①年齡≥75歲（1分）；②LVEF<40%（1分）；③血清肌酐>132.6 μmol/L（2分）。并且根據總積分分為低、中、高危三組，這一評分系統簡便直觀，更為實用。

血糖水平與冠狀動脈介入治療后造影劑腎病發生呈正相關，對糖尿病及糖耐量異常患者，在行冠狀動脈介入檢查及治療時，應注意預防造影劑腎病的發生[12]。楊清[13]等研究顯示，術前的血糖水平和急診冠狀動脈介入治療的急性心肌梗死患者CAN的發生密切相關，是CAN獨立危險因素，增加急性心肌梗死患者住院期間死亡率。劉遠輝[14]等報道 ，在446例患者中，74例（16.6%）患者發生CAN，高尿酸血癥（HUA）組的CAN發生率高于非HUA組，發生CAN患者的病死率高于未發生CAN的患者，與非HUA組比較，HUA組腎臟替代治療、急性心力衰竭、需要使用主動脈內球囊反搏、術后低血壓的比例較高（P<0.01或P<0.05），HUA是慢性腎臟疾病患者PCI術后發生CAN的獨立危險因素。林曉強[15]等研究提示，同其它已知的危險因素一樣，圍手術期血紅蛋白下降>1 g/dl是發生CAN的獨立預測因素。國內一項薈萃分析[16]提示：使用RAS阻滯劑可增加接受血管造影術患者的CIN發生率，RAS阻滯劑可促進腎功能不全患者CAN的發生。可能與RAS阻滯劑減少了血管緊張素Ⅱ的生成從而間接抑制了TGF-β1的表達，加重腎小管的損傷有關[17]。鄢高亮[18]等報道，同型半胱氨酸水平在造影劑腎病的早期診斷中有重要的意義，當患者血清同型半胱氨酸水平>20 μmol/L，其發生造影劑腎病的可能性為95.83%（23/24）。術前高水平同型半胱氨酸可能增加ACS患者PCI術后發生CAN的風險。

3發病機制

既往研究表明腎臟內局灶缺血為主的血流動力學改變、氧自由基清除、造影劑本身對腎小管細胞的毒性作用均參與了CAN的發生和發展[19]。近年來研究又提示CAN的發生機制可能與炎性反應相關。①腎臟血流動力學的變化：造影劑具有一定的滲透性和粘性，可造成滲透性利尿，另一方面，造影劑可以通過直接作用血管平滑肌，增加局部腺苷和內皮素的產生，最終導致腎血管的收縮。從而使腎臟出現缺血、缺氧性損傷，尤其以髓質損傷嚴重。②腎小管的毒性損傷：造影劑的直接毒性作用涉及細胞能量代謝紊亂，鈣離子內穩態受破壞，細胞極性改變以及細胞凋亡。③氧化應激損傷：造影劑可誘導腎臟的脂質過氧化，增加外髓部氧自由基的產生，生成的氧自由基能夠降低髓質部的血流量，并增加小管轉運的活性，從而損傷腎小管。④免疫、炎癥反應因素：有研究表明，CAN與自身免疫有關，造影劑作為過敏原，可誘導機體形成抗體，從而形成抗原-抗體復合物并沉積在腎單位，引起全身過敏反應及腎臟免疫炎性反應，參與CAN的發生。Gohbara[20]研究認為急性心梗再灌注后出現酸中毒與CAN相關。

4監測指標

目前診斷對比劑腎病的最常用指標為血清肌酐，但血清肌酐并不是急性腎損傷早期的可靠和敏感指標，其誤差可達50%。尋找敏感且特異性高的監測指標并對損傷因素及時干預，一直是早期防治CAN的重點[21]。

有研究表明，尿中性粒細胞明膠酶相關性載脂蛋白（NGAL）和腎損傷分子1（KIM-1）是急性腎損傷的早期生化指標[22]。兩者有望取代血清肌酐，成為判斷急性腎損傷和CAN的早期生化指標[23]。尤威[24]和Martensson[25]研究尿NGAL水平在術后24 h即顯著升高，而Scr水平在術后48 h才顯著升高，提示尿NGAL較Scr可以提前預示CAN的發生。朱潤章[26]等研究顯示，NGAL和KIM-1是診斷造影劑早期腎損傷敏感且特異性較高的指標，水化治療可預防造影劑腎病的發生。Schinstock[27]等對363例患者的研究發現，尿NGAL相對于血NGAL更能作為反映CAN發生的敏感指標，因為血NGAL主要反映的是激活中性粒細胞后釋放的NGAL水平，而尿NGAL主要反映的是腎小管上皮源性NGAL水平，且不受預防CAN發生藥物的影響。

一項關于冠狀血管造影術前血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平與造影劑腎病發生的相關性研究[28]顯示，術前檢測NT-proBNP對術后CAN發生有一定預測價值，NT-proBNP水平與術后CAN患者Scr升高程度存在一定相關性。何誼婷[29]等研究顯示，行急診經皮冠狀動脈介入治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者的高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平與CAN相關，hs-CRP升高的患者發生CAN的風險增高。張博晴[30]等研究采用回顧性研究的方法，選擇接受冠狀動脈造影術和（或）經皮冠狀動脈介入治療術的冠心病患者為研究對象，收集患者造影前24 h內、造影后8 h、24 h和48 h血視黃酸結合蛋白（sRBP）、血清肌酐等相關臨床資料。結果CAN組的sRBP在造影前24 h內即出現升高，在冠狀動脈造影后8 h明顯升高，24～48 h仍持續升高；與非CAN組相應時間點相比，CAN組患者的sRBP顯著增高（P<0.05）。提示sRBP可能是預測和判斷CAN發生的一個較好的血液學指標。

劉軍[31]等研究顯示，造影后24 h的血清半胱蛋白酶抑制素C（CysC）濃度對CAN的早期診斷有一定的價值，較血清肌酐更為理想。周杰[32]等研究顯示，血清CysC、腦利鈉肽（BNP）均是較好的CAN早期診斷指標，時間早于Scr，兩指標的聯合應用能更早期、更準確的診斷CAN。余振球[33]等研究提示尿腎臟損傷分子1（KIM-1）、白細胞介素18（IL-18）和胱抑素C（Cys C）水平檢測對老年核磁共振檢查患者早期診斷CAN有重要預警價值，是CAN發生的獨立預測指標。Cys C在診斷CIN中的特異性和陰性預測值高，可用于CAN的排除診斷。術后48 h Cys C水平診斷效能優于24 h Cys C水平，48 h Cys C水平升高≥15%的綜合診斷效能相對最好[34]。

血小板/淋巴細胞比值（PLR）是近年來被認為與機體炎癥狀態密切相關的指標之一，鄢高亮[35]和Kocas[36]研究顯示，PLR可作為老年心肌梗死患者PCI術后CAN發生的獨立危險因素，用于識別CAN發生的高危人群，對CAN的發生具有早期的預測價值。

5預防

盡量用最少劑量的造影劑，選用低滲和等滲造影劑，充分水化，避免腎毒性藥物，避免24 h內重復應用造影劑，及時監測腎功能是目前臨床最有效的預防CAN的方法，可能對CAN預防起作用的藥物有N-乙酰半胱氨酸、他汀類藥物、多巴胺、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、心房肽等[37]。

水化治療可預防造影劑腎病的發生[38]，被認為是最經濟有效的方法[39]。李紹欽[40]等研究顯示老年患者在充分水化后使用低滲非離子型造影劑安全性較高，發生CIN的危險因素為糖尿病、腎功能不全、重度腎動脈狹窄。

近年來，新型水化治療方案還有Renal Guard治療方案[41]，即于術前、術中、術后使用呋塞米+水化治療。呋塞米作為常用的袢利尿劑，可以降低腎血管內造影劑的藥物濃度，降低腎髓質氧耗，從而減少腎臟損害。既往應用呋塞米未能補充足夠的水分及呋塞米劑量過大，造成腎有效灌注不足，可能是導致治療失敗的主要原因。

方國英[42]等研究探討了N-乙酰半胱氨酸對老年患者碘海醇腎損害的保護作用，結論提示口服N-乙酰半胱氨酸600 mg（2次/d）能有效預防老年患者碘海醇腎損害。喬英[43]等研究選擇擇期行PCI術的老年冠心病患者300例，按照隨機數字表法分為N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療組150例，常規治療組150例。其中NAC組給予NAC+水化治療，常規組給予單純水化治療。結果提示與常規組比較，PCI術后72 h，NAC組超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）、C反應蛋白（CPR）水平明顯降低（P<0.01）；而兩組血肌酐、肌酐清除率、尿素、白細胞介素6（IL-6）、β2微球蛋白（β2-MG）水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。提示NAC對老年冠心病患者PCI術后造影劑腎病可能無預防作用。

耿雪[44]等研究顯示，在2774例患者中，造影術前應用大劑量他汀可減少對比劑腎病發生率，并較小劑量他汀或安慰劑組術后SCr水平下降，提示造影術前應用大劑量他汀減少對比劑腎病的發生。另一項研究[45]提示：老年糖尿病患者造影前3 d應用阿托伐他汀能改善造影劑引起的腎功能損害，可能具有劑量依賴性，其機制可能與阿托伐他汀抗炎和改善血管內皮功能有關[46]。Syed[47]等研究證實阿托伐他汀聯合NAC對高危人群預防CAN具有積極作用。陸銳[48]等研究顯示：阿托伐他汀強化治療組、瑞舒伐他汀強化治療組和對照組CAN發生率分別為8.3%（45/540）、9.0%（18/200）和9.2%（17/185）；三組CAN發生率比較，差異均無統計學意義，提示強化他汀治療未能降低CAN發生率。

馬延峰等研究[49]提示對于冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療術后對比劑引發的急性腎損傷，在常規治療的基礎上加用貝前列素鈉可以有效地預防對比劑腎病的發生。王靜[50]等研究顯示，應用前列地爾可能對于冠心病合并糖尿病患者PCI術后造影劑腎病的發生具有一定的預防保護作用。

對具備出現造影劑腎病的高危患者，在選擇造影劑的時候應該優先選擇低滲造影劑，且在應用過程中應該對患者密切注意，最大程度降低患者出現造影劑腎病的概率，保障患者臨床治療效果以及生活質量。劉春斌[51]等研究指出，2型糖尿病及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病腎病患者并非腎臟CT灌注成像檢查的絕對禁忌證，在做好病例篩選及充分水化治療的基礎上，采用低滲非離子型造影劑對其進行腎臟CT灌注成像檢查是比較安全的，對患者腎功能無明顯影響，不會增加 CAN發生風險。李紹欽[40]等研究顯示，老年患者在充分水化后使用低滲非離子型造影劑安全性較高，發生CAN的危險因素為糖尿病、腎功能不全、重度腎動脈狹窄。

龐敏等研究[52]顯示，碳酸氫鈉水化療法能有效保護腎臟功能，預防冠心病介入治療患者CAN發病率，其觀察組在術后1 h給予1.25%碳酸氫鈉注射液靜脈輸注。段丙軍[53]等研究提示姜黃素可誘導在體腎組織血紅素氧合酶1（HO-1）表達，并通過HO-1抑制腎臟細胞凋亡，從而防治對比劑腎病。Ghelich[54]等研究顯示對于腎小球濾過率≥60 ml/min的患者，別嘌呤醇并不能預防CAN的發生。

近年來有研究利用遠程缺血預處理（RIP）預防CAN [55]，具體方法是：使用標準上臂袖帶充氣至高于收縮壓50 mmHg水平，持續5 min，然后放氣至0 mmHg水平，間隔5 min后再次充氣、放氣，共4個循環。目前認為RIP是機體對損傷的一種自我保護應激反應，其機制主要與信號傳導通路，神經體液因素以及抗炎反應相關。RIP的操作簡單易行，但其預防CAN的確定性，仍需要更多的研究證實。

吳際[56]等研究證實，需進行PCI治療且合并慢性腎臟病的患者，在PCI前后給予連續性血液透析濾過（CVVHD）治療較水化治療能更有效預防CAN的發生，且縮短住院時間。高危患者暴露于造影劑環境中后進行血液凈化治療可以有效的清除患者體內殘余的大部分造影劑，是一種簡單、高效的方法。

6治療

目前沒有針對CAN的特異性治療措施。有報道認為基礎腎功能正常的患者出現CAN是一種自限性過程[9]。如果發生CAN，應按照急性腎損傷處理，必要時給予透析治療。使用碳酸氫鈉進行水化，除可能達到擴容的作用外，還可能通過改善腎髓質的酸性環境，減少自由基的產生，清除超氧化物，起到治療的作用。胡越成[57]等研究認為，曲美他嗪可能通過抗氧化應激的機制對心臟和腎臟產生一定的保護作用，包括減少心肌缺血再灌注損傷，改善心功能，尤其是預防或治療造影劑腎病，改善腎功能。

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收稿日期：2017-9-4；修回日期：2017-9-13

編輯/李樺