肝內膽管結石罹患膽管癌的預后因素分析*

楊亞兵 王 玲 曹 遷 凌曉鋒 徐 智 王立新 侯純升 王 港 崔 龍

(北京大學第三醫院普通外科，北京 100191)

肝內膽管結石作為一種膽結石的特殊類型，在西方國家較為少見，患病率只有0.6%～1.3%。在東亞和東南亞的一些國家，如中國、日本、韓國，肝內膽管結石則是一種常見病，患病率為2%～25%，5%～13%的肝內膽管結石患者合并膽管癌[1]。我國是肝內膽管結石的高發區，近年來，隨著人們生活習慣的改變，環境污染的加劇，肝內膽管結石患者罹患膽管癌的相關報道逐漸增多。肝內膽管結石罹患膽管癌病情復雜，病因不明確，癥狀體征不典型，在影像學上極易與肝膿腫等良性病變混淆，造成術前診斷困難，手術切除率低，預后差。本文總結我院2006年1月～2017年2月26例肝內膽管結石罹患膽管癌(病例組)和386例非膽管癌(對照組)的臨床資料，篩選出肝內膽管結石罹患膽管癌的預后因素，以期指導臨床對肝內膽管結石的治療及預防膽管癌的發生。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性病例-對照研究，篩選我院2006年1月～2017年2月收治的肝內膽管結石合并膽管癌27例，納入病例組26例，納入標準：①影像學檢查或術中探查明確發現存在肝內膽管結石；②病理結果證實為膽管癌或符合膽管癌臨床表現，影像學檢查發現肝膽系統占位及淋巴結轉移。排除標準：①先天性膽道畸形；②繼發于膽管癌的肝內膽管結石。選取同期我院收治的通過影像學檢查或術中探查明確發現存在肝內膽管結石462例，排除合并先天性膽道畸形、肝外膽管來源的肝內膽管結石、膽道損傷導致的肝內膽管結石及肝膽系統可疑合并惡性腫瘤的病人，最終篩選出386例納入對照組。

1.2 方法

采集納入病例的一般情況，即性別、年齡、久居住地、居民類型、吸煙飲酒情況；肝內膽管結石發現時間、是否發生膽管炎、膽道蛔蟲、乙肝、糖尿病及惡性腫瘤家族史等；根據術前影像學檢查明確是否繼發膽管狹窄(MRCP、CT重建見肝內膽管管腔細線狀或消失，上方膽管直徑>5 mm[2])、肝纖維化(CT見肝包膜增厚，肝實質回聲不均勻增強或CT值增高[3])、肝萎縮(CT或MRCP提示肝內膽管結石堵塞膽管，上方膽管閉塞，肝組織縮小變形[4])、肝膿腫(CT平掃見肝內低密度塊影，周圍不同密度的環形帶，CT增強有環狀強化[2])、肝硬化(CT提示肝臟體積縮小，肝表面輪廓不規則或呈結節狀，肝裂增寬和肝門區擴大[5])、門靜脈高壓(CT見脾大，脾靜脈和門靜脈增粗，食管-胃底靜脈曲張[5])等；根據膽道手術情況明確結石是否取凈、狹窄是否矯正，病肝是否切除、是否行Oddi括約肌切開或膽腸吻合等。

1.3 統計學處理

采用SPSS20.0統計軟件進行統計分析。單因素分析采用χ2檢驗、Mann-WhitneyU檢驗。logistic回歸模型多因素分析肝內膽管結石罹患膽管癌的獨立預后因素。P<0.05為有統計學差異。

2 結果

單因素分析表明2組性別、年齡、久居地、居民類型、吸煙、飲酒、糖尿病、乙肝、膽道蛔蟲病、惡性腫瘤家族史、病程、膽管炎、膽管狹窄、肝萎縮、肝纖維化、Oddi括約肌的完整2組差異無顯著性(P>0.05)。肝膿腫、肝硬化、門靜脈高壓、病肝切除、膽管狹窄矯正、結石完全清除2組差異有顯著性(P<0.05)。病例組膽管狹窄發生率57.7%(15/26)，高于對照組38.3%(148/386)，但差異無統計學意義(P=0.051)。見表1。

logistic回歸模型對單因素分析中有統計學差異的因素進行多因素分析，結果顯示肝硬化、結石殘留為肝內膽管結石患者罹患膽管癌的獨立預后因素，膽管狹窄矯正為其獨立保護因素(表2)。

表1 肝內膽管結石患者罹患膽管癌的單因素分析

續表

*Fisher精確檢驗

表2 肝內膽管結石患者罹患膽管癌風險的logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著生活習慣的改變以及環境污染的加劇，肝內膽管結石罹患膽管癌的患病率逐漸增高[6]。全球肝內膽管結石罹患膽管癌患者中，我國占3.6%～10.0%[7]，因此，此類患者并不少見，是目前肝膽外科的研究熱點[8]，但膽管癌早期診斷困難。國外文獻報道術前診斷率為67.5%[9]，國內文獻報道術前診斷率為59.4%[10]，本研究術前診斷率為57.1%(12/21)，與文獻報道大致相當。肝內膽管結石罹患膽管癌缺乏特異性的臨床表現，本身表現出來的癥狀又極易被結石、膽管炎或膽道術后的相關癥狀所掩蓋[11～13]，而肝內膽管結石患者又是膽管癌的高危人群。如何預防及盡早發現肝內膽管結石發展為膽管癌成為肝膽外科醫師十分關注的問題。本研究表明，其中肝硬化、結石殘留為肝內膽管結石罹患膽管癌的獨立預后因素。肝內膽管結石繼發膽管癌的機制并不十分明確。肝內膽管結石的主要病理表現為肝內膽管的膽汁淤積及慢性炎癥，長期的膽汁淤積及慢性炎癥導致的肝細胞的壞死與假小葉的再生，引起肝硬化及門靜脈高壓。肝硬化是肝內膽管癌的危險因素(OR=22.92，95%CI：18.24～28.79)[14]。慢性炎癥引起的自由基及各種細胞因子的釋放、上皮細胞的增生也可引起惡性腫瘤的發生[15]。因此，對肝內膽管結石患者的治療，應做到早期干預，盡早進行手術。楊晨等[16]證明早期手術取石是肝內膽管結石合并肝內膽管癌的保護因素，早期干預不僅僅能緩解病人的癥狀，預防膽管炎再發，而且能預防長期的膽汁淤積及慢性炎癥造成的肝膿腫、肝硬化及門靜脈高壓，從而降低膽管癌的風險。同時，為降低其今后罹患膽管癌的風險，應徹底清除結石，切除病肝，糾正狹窄。主要的措施為術中在膽道鏡及超聲輔助下應用取石網籃進行取石，對于合并膽管狹窄的患者，肝門部一二級膽管狹窄的處理常采用切開狹窄環，取凈上游的結石，膽管成形。對于三級以上的膽管結石及狹窄，往往需要聯合肝切除術。術后也需對患者行膽道造影檢查，如果膽道造影發現結石殘留，應進一步行膽道鏡取石術。術后肝內膽管難取性結石，膽道鏡下鈥激光碎石是一種安全、有效的方法[17]。術后結石復發或再發狹窄的患者，也應積極進行手術治療以預防癌變。

2組膽管狹窄的差異接近于統計學意義(P=0.051)，為可疑預后因素，還需要進一步深入的研究來明確。國外研究顯示乙肝病毒感染是肝內膽管癌發生的危險因素[14]，但本研究未發現合并乙肝會增加膽管癌的風險，近年來，也有學者提出乙肝感染相關性肝內膽管癌與HBV陰性肝內膽管癌的腫瘤生物學特性不同[18]。在肝內膽管結石治療過程中，Oddi括約肌的破壞對患者預后的影響也存在爭議，有觀點認為Oddi括約肌的破壞，如行膽腸吻合術或EST 可能導致腸內容物或胰液反流，膽道反復感染，長期的慢性炎癥反應可誘發膽管黏膜上皮不典型增生，最終有發生癌變的可能，但也有觀點認為膽腸吻合術可使殘留結石從膽腸吻合口排出，只要膽腸吻合口無狹窄，殘余、復發結石就能通過吻合口無阻礙地進入腸襻，排出體外，能達到“矯正狹窄，通暢引流”的目的[19]。本研究結果未顯示Oddi括約肌的完整性與肝內膽管結石罹患膽管癌有明顯相關，在肝內膽管結石治療過程中，必要情況下可以行膽腸吻合術及EST，但要嚴格把握適應證，能夠保留膽道生理通道與括約肌功能時，要努力保留有功能的 Oddi括約肌。

總之，在肝內膽管結石患者的治療上，肝膽外科醫師要注意進行徹底的結石清除，病肝切除，矯正膽管狹窄，徹底消除結石和炎癥對膽管上皮的刺激，解除膽道梗阻，鏟除膽管癌變的“沃土”，即做到“祛除病灶、取凈結石、矯正狹窄、通暢引流”，而且應積極進行隨訪及復查，及時發現術后殘留或復發的結石、狹窄，積極再次進行手術解決問題，這樣才能有效預防肝內膽管結石患者罹患膽管癌。

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