甲狀腺激素和β-淀粉樣蛋白42變化對老年輕度認知功能損傷患者的影響

楊冬花 丁 毅 李光榮 袁 露 李 利

(貴州省人民醫(yī)院干醫(yī)科，貴州 貴陽 550002)

與年齡相關的老年性認知功能障礙，特別是阿爾茨海默病(AD)患病率逐年增加，由于AD中晚期治療效果不佳，早期識別認知功能減退成為研究焦點。老年輕度認知功能障礙(MCI)是AD的早期重要臨床特征，每年有 10%～15%的 MCI 患者發(fā)展為AD，是正常老年人發(fā)生AD的3～10倍〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素與整體認知功能密切相關，它可促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細胞分化，神經(jīng)膠質細胞形成，因此在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和腦功能維持中具有重要作用，甲狀腺激素分泌異常及甲狀腺功能異常會不同程度影響認知功能〔2〕。本文探討甲狀腺激素水平對老年認知功能患者的臨床意義。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2013年11月至2015年11月貴州省人民醫(yī)院住院和門診老年MCI患者78例，男45例，女33例，年齡63～81〔平均(72.69±8.14)〕歲。MCI的診斷標準參照 Petersen等〔3〕提出的診斷標準:①主訴記憶或其他認知功能障礙，并由知情者確認；②日常生活能力保存；③按美國精神醫(yī)學會《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》 第4版(DSM-Ⅳ)，未達到癡呆的診斷標準；④臨床癡呆評定量表 (CDR) 得分為0.5分。排除標準：①AD、腦外傷、癲癇、顱內占位性等神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②無垂體和腎上腺皮質相關性疾病史，無甲狀腺疾病史，無服甲狀腺素及皮質類固醇激素史；③可能影響認知功能的精神病；④酒精依賴者及其他精神活性物質濫用者；⑤嚴重心血管疾病、糖尿病、腫瘤、腎臟疾病等并發(fā)癥。另取同期在院行健康體檢的認知功能正常老年人30例為正常組，男17例，女13例，年齡64～82〔平均(73.09±8.84)〕歲，兩組年齡、性別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有受試者簽署知情同意書并獲得本院倫理委員會批準。

1.2研究方法

1.2.1神經(jīng)心理評分 所有受試者均接受適用篩查老年認知功能障礙相關神經(jīng)認知量表評分，包括改良長谷川癡呆量表、簡易智能量表、日常生活活動能力量表進行綜合測評。改良長谷川癡呆量表：總分32.5分，≥30分為智能正常；29.5～20分為輕度智能低下；19.5～20分中度智能低下；<10分為重度智能低下；<15分可診斷為癡呆。簡易智能量表：總分0～30分，文盲(未受教育)組17分，小學(受教育年限≤6年)組20分；中學以上(受教育年限>6)組24分，分界值以下為有認知功能缺陷，以上為正常。日常生活活動能力量表：總分量最低20分，為完全正常；>20分有不同程度的功能下降，最高為80分。

1.2.2甲狀腺激素、Aβ42水平的檢測 所有入選者于治療前清晨空腹采外周靜脈血，EDTA抗凝，全血離心(4℃，3 000 r/min，15 min)，分離血漿置于-70℃低溫保存待測。以放射免疫法測定血漿三碘甲狀腺原氨酸(T3)、游離T3(FT3)、甲狀腺素(T4)、游離T4(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)及Aβ42水平。Aβ42試劑盒由上海源葉生物科技有限公司提供。T3正常參考范圍(1.30～3.10 nmol/L)、T4正常參考范圍(66.00～181.00 nmol/L)、FT3正常參考范圍(3.10～6.80 pmol/L)、FT4正常參考范圍(12.00～22.00 nmol/L)、TSH正常參考范圍(0.24～4.20 pmol/L)。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗，相關分析應用直線相關分析。

2 結 果

MCI組血漿T3和FT3與正常組比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而T4、FT4、TSH與正常組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MCI組血漿Aβ42水平較正常組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。MCI患者血漿T3、FT3水平與Aβ42水平均呈正相關(r=0.272,P=0.016;r=0.243,P=0.032)。

表1 兩組血漿甲狀腺激素與Aβ42水平比較

與正常組比較：1)P<0.01

3 討 論

MCI是介于AD和正常衰老間的認知缺損狀態(tài)，可能是AD的早期階段，是AD的高危因素，研究和識別MCI的目的在于早期發(fā)現(xiàn)和早期干預，以便延緩或阻止AD的發(fā)生與發(fā)展。MCI的病因學復雜、 涉及多個方面，而且由于臨床表現(xiàn)無特異性常被忽略，目前也沒有診斷的金標準，臨床專家診斷MCI僅能憑借一些量表進行評估，相對來說比較困難和復雜。

Aβ42是一種分子量約為4 kD的跨膜蛋白，由淀粉樣前體蛋白(APP)水解產生，包括細胞膜外的28個氨基酸和跨膜部分的12個氨基酸，且位于APP的疏水部分，因而極易形成難易溶解的沉淀〔4〕。AD最主要的病理特征是腦內出現(xiàn)大量、高密度的老年斑，其主要成分為Aβ〔5〕。生物體內的Aβ以多種形式存在，其中最主要且研究最多的為Aβ40和Aβ42，后者較前者多兩個疏水氨基酸，故聚集能力更高，最早在腦內沉積〔6〕。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ42 較之前者的破壞性和成纖維性更高〔7〕。研究表明，在AD出現(xiàn)神經(jīng)變性前的早期記憶功能障礙中，可溶性Aβ已經(jīng)發(fā)揮了重要作用〔5〕。一項 Meta 分析結果顯示，腦脊液中Aβ水平降低診斷AD的特異度約為90%，敏感度85%，提示MCI患者腦脊液中的 Aβ水平呈顯著降低，其診斷信度和有效度與AD相似，可以作為其長期的監(jiān)測指標〔8〕。

甲狀腺激素是人體重要激素之一，對糖、脂肪、蛋白質代謝有顯著影響，對維持成人腦功能也具有十分重要的作用。機體在TSH的作用下，甲狀腺濾泡細胞釋放出甲狀腺激素，包括T3和T4，二者迅速進入血液循環(huán)中，其中T4占甲狀腺激素的90%以上，而T4只有脫碘轉化為T3后才能作用于靶器官發(fā)揮作用〔9〕。隨著年齡的增長，老年人全身臟器功能發(fā)生不同程度的變化，甲狀腺也隨之發(fā)生改變致分泌調節(jié)功能障礙。老年人甲狀腺的質量減少40%～60%，甲狀腺合成 T3、T4 減少，出現(xiàn)記憶力減退、說話和行動遲緩〔10〕。

本研究結果顯示，老年MCI患者血漿Aβ42明顯減少，考慮為MCI患者經(jīng)腦脊液到血循環(huán)中可溶性Aβ42減少，而腦組織中不可溶性Aβ42增加。Kapaki 等〔11〕認為，由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素分泌功能的紊亂，使甲狀腺激素合成及代謝發(fā)生障礙，導致體內糖、核酸、蛋白質三大物質的代謝障礙，進而影響腦組織蛋白質、脂肪、糖的代謝，也可能使受損傷神經(jīng)元的修復出現(xiàn)障礙，從而出現(xiàn)認知功能損害。此外，甲狀腺激素還可以通過調節(jié)中樞乙酰膽堿遞質及其合成相關的膽堿酯酶、膽堿乙酰轉移酶對學習記憶產生重要影響〔12〕。本文結果提示，T3和 FT3作為重要的內分泌激素，和Aβ42一樣可能為老年MCI患者診斷提供依據(jù)，成為老年MCI診斷預警標志物。

4 參考文獻

1周東升，徐銀兒，陳中鳴，等.老年人輕度認知功能障礙患病調查〔J〕.中國公共衛(wèi)生，2011;27(11)：1375-7.

2陳艷春，周曉輝.老年輕度認知功能障礙影響因素研究進展〔J〕.實用老年醫(yī)學，2012;26(1)：71-4.

3Petersen RC,Smith GE,Waring SC,etal.Mild cognitive impairment:clinical characterization and outcome〔J〕.Arch Neurol,1999;56(3):303-8.

4王藝璇.β淀粉樣蛋白在神經(jīng)退行性疾病中作用研究進展〔J〕.河南大學學報(醫(yī)學版)，2014；33(1)：72-6.

5張俊芳，楊 東，祁金順.β-淀粉樣蛋白對海馬長時程增強的影響〔J〕.生理學報，2010;62(6):479-8.

6陳 逸，張寶榮.阿爾茨海默病相關核心生物標志物研究進展〔J〕.生命科學，2014;26(1):1-8.

7Fukumoto H,Asami-Odaka A,Suzuki N,etal.Amyloid beta protein deposition in normal aging has the same characteristics as that in Alzheimer′s disease.Predominance of A beta 42(43)and association of A beta 40 with cored plaques〔J〕.Am J Pathol,1996;148(1):259-65.

8Gertz HJ,Kurz A.Diagnosis without therapy:early diagnosis of Alzheimer′s disease in the stage of mild cognitive impairment〔J〕.Nervenarzt,2011;82(9):1151-9.

9唐熠達.甲狀腺與心血管疾病〔M〕.長沙：中南大學出版社，2012:3.

10鄭 虹，薛慎伍.老年甲狀腺功能減退與認知障礙的研究進展〔J〕.中國老年學雜志，2012;32(20)：4605-7.

11Kapaki E,Paraskevas GP,Mantzou E,etal.Thyroid function in patients with Alzheimer disease:implications on response to anticholinesterase treatment〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord,2006;20(4):242-7.

12張 真，付光斌，徐春利，等.甲狀腺激素在老年人輕度認知障礙中的臨床意義〔J〕.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012;15(5)：72-3.