rs1333049基因多態性與冠心病易感性和預后的Meta分析

李 鵬 鄒勁林 韓文雅 魯紅云

(中山大學附屬第五醫院老年病科,廣東 珠海 519000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是一種慢性、多階段性、炎性疾病，可進展成為急性冠脈綜合征和心源性猝死。其臨床癥狀為心絞痛和心肌梗死，其發病風險受到環境和基因的共同作用。吸煙、高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病等是已知的冠心病危險因素。遺傳因素在冠心病的發生和發展過程中也起到關鍵性作用〔1〕。染色體9p21.3區域的單核苷酸多態性與冠心病的發病風險及預后有關〔2〕，在多個人種中得到驗證〔3～5〕。本文旨在探討9p21.3區域的單核苷酸多態性rs1333049和冠心病的易感性和預后關系。

1 材料和方法

1.1文獻的篩選 使用SCIE，Pubmed，萬方，CNKI等數據庫進行文獻檢索，采用關鍵字包含“冠心病”或“心肌梗死”或“CAD”或“CHD”或“MI”或“rs1333049”進行檢索，檢索日期為2000年1月至2014年9月。文獻納入標準：1)能提取到原始數據或OR、HR和相應的95%CI；2)中文或英文文獻；3)病例對照研究或隊列研究；4)關于rs1333049多態性和冠心病之間關系的研究。文獻排除標準：1)重復發表文章；2)會議摘要；3)GWAS研究數據；4)不符合Hardy-Weinberg平衡。

1.2數據的提取 兩人獨立完成對數據的提取，若有異議，則由第三人進行核對。總共提取了作者信息，發表年份，研究人群，樣本量，基因分型，OR或HR，95%CI。

1.3統計分析方法 采用STATA19.0軟件，使用χ2檢驗分析對照組基因型頻率的Hardy-Weinberg平衡檢驗。I2和P值判斷異質性，有異質性則用隨機效應模型，沒有異質性則用固定效應模型。漏斗圖和egger檢驗是否存在發表偏倚并進行敏感性分析，判斷結果是否穩定。

2 結 果

2.1納入的文獻 共檢索得到60篇文獻，進行摘要閱讀后篩出28篇可能相關的文獻，進行全文閱讀后得到符合納入排除標準的文獻共18篇〔3～20〕，其中病例對照14篇，隊列研究4篇。病例對照中，中國人群的研究8篇，日本人群2篇，韓國、印度、希臘、巴基斯坦、德國各1篇，隊列研究中美國人群、奧地利人群和新西蘭人群各1篇。包含有29 986個病例，10 660個對照，各項研究對照組的基因型分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。

2.2Meta分析的結果 以GG基因型或G等位基因為參照基因型或參照基因。異質性檢驗P值均<0.05，提示存在異質性，用隨機效應模型合并分析。合并分析結果提示，C等位基因是冠心病的危險因素，OR=1.216，95%CI為1.021～1.408，P=0.009。rs1333049基因型與冠心病易感性的關系如表1所示，森林圖如圖1。根據人群的分層分析結果提示，C等位基因與冠心病的發病風險在中國人群中比較顯著(文獻數量8篇，OR=1.216，95%CI1.051～1.408，P=0.006)，在其他人群中不顯著(文獻數量7篇，OR=1.189，95%CI0.914～1.546，P=0.197)。含C 的基因型是冠心病預后的危險因素(HR=1.137,95%CI1.067～1.211,P<0.001)。見圖2。

2.3發表偏倚 rs1333049基因多態性與冠心病易感性關系的meta分析不存在發表偏倚，漏斗圖左右對稱。rs1333049基因多態性與冠心病預后關系的meta分析不存在發表偏倚，漏斗圖上下對稱，見圖3。提示本文結果可信度高。

表1 rs1333049基因型與冠心病易感性的關系

CC vs CG

CC vs GG

顯性

隱性

C vs G

2.4敏感性分析 通過逐一排除各個研究的方法多研究的穩定性進行敏感性分析，發現排除某一研究后合并OR值及95%CI均與總的結果類似，可認為結果比較穩定可靠。

圖2 rs1333049基因多態性與冠心病預后的關系的Meta分析森林圖

圖3 發表偏倚評估的漏斗圖

3 討 論

9p21區域基因多態性在GWAS研究中有報道〔21〕，是冠心病的獨立危險因素。9p21區域存在3種編碼基因：細胞周期蛋白激酶抑制劑因子2A、2B和甲硫氨酸磷酸化酶編碼基因，該區域與冠心病的關系可能是通過這3個編碼基因序列多態性造成的。本文發現9p21區域的多態位點rs1333049與冠心病的發病和預后都存在關系。一方面，該多態位點的C等位基因可增加冠心病的發病風險，另一方面，又與冠心病患者的生存時間存在關系。攜帶有C等位基因的患者存活時間短，死亡率高。本文研究中存在較大的異質性，這可能是由于納入的文獻人群來源不同引起的。本文結果提示rs1333049對冠心病的發病風險可能存在人群的差異。本文發現C等位基因與冠心病的關系在中國人群中具有統計學意義，而在其他人群中并未發現。這可能是因為其他人群包含了日本、韓國、希臘、巴基斯坦和德國等國家人群，這些人群本身可能存在一定的差異。要想獲得這些人群中基因多態性與冠心病易感性關系的穩定結果，在今后的實驗中還需要擴大樣本量進行驗證。本文是首次關注rs1333049基因多態性與冠心病預后關系的meta分析，并發現C等位基因是冠心病預后的危險因素。局限在于納入的文獻數量只有4篇，而且也沒有收集到足夠的文獻進行復發、療效等方面的meta分析。本文并未同時考慮基因分型與血脂含量高低的關系，也沒有同時分析基因與環境的交互作用對冠心病發生、發展的作用。

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