靶向藥物，腫瘤治療的“新革命”

朱衍菲

傳統上老百姓聽聞的化療、放療、手術等治療手段往往缺乏特異性，而且伴有較大的毒副作用，讓人望而生怯。分子靶向治療是20世紀90年代被提出的概念，現用于分子機制明確的疾病，最主要用于惡性腫瘤的治療中。二十多年過去了，分子靶向治療的發展日新月異，隨著被證實能夠極大地改善癌癥患者的預后，分子靶向治療日益成為抗腫瘤治療領域的熱點。

回顧腫瘤靶向治療的發展，每一個靶向藥物的問世，都給腫瘤的治療帶來一場革命。1997年利妥昔單抗問世，用于治療非霍奇金淋巴瘤，正式拉開了腫瘤靶向治療的序幕。2001年上市的第一個小分子靶向藥物甲磺酸伊馬替尼，用于治療慢性粒細胞性白血病，開創了以酪氨酸激酶為靶點藥物的先河。2003年上市的小分子藥物吉非替尼，給肺癌的治療帶來了突破性的進展。2004年上市的貝伐珠單抗，用于結腸癌的治療，它的出現使抑制腫瘤新生血管成為可能。

作用機制

從作用機制看，分子靶向藥物是通過作用于癌癥發生、腫瘤生長所必需的特定分子靶點來阻止癌細胞的生長，它有其特定的適應人群，并不是每位腫瘤患者都有機會進行靶向治療。簡單地說，細胞表面存在很多蛋白質。科學家通過研究發現，一個蛋白分子A，它在正常細胞表達得特別少，或者幾乎不表達，而在腫瘤細胞表面過量表達，那么我們就可以認為這個分子A具有腫瘤特異性，進而就可以針對分子A設計藥物，殺死腫瘤，避免傷害正常細胞。因此，腫瘤靶向藥物的最大優勢就是能夠很好地區分腫瘤細胞和正常細胞，提高藥效，減小副作用。因此靶向治療優點概括起來就是：特異、高效、低毒。

靶向藥物分類

根據作用機制不同，靶向藥物主要有兩大類，一類是以單克隆抗體藥物為代表的生物藥物，能夠將有毒分子帶到腫瘤細胞發揮作用，臨床常用的單克隆抗體靶向藥物包括：①抗CD20單抗，如利妥西單抗（美羅華）；②抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗，如西妥昔單抗（愛必妥）、帕尼單抗；③抗HER-2單抗，如曲妥珠單抗（赫賽汀）；④抗VEGF單抗，如貝伐珠單抗（安維汀）等。另一類是以小分子抑制劑為代表的化學藥物，通過阻斷腫瘤細胞增殖所需的酶和生長因子受體起作用，主要分為：①酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（格列衛）、吉非替尼（易瑞沙）等；②多靶點小分子化合物，如索拉非尼（多吉美）、舒尼替尼（索坦）等。這兩類藥物在應用過程中各有千秋。單克隆抗體藥物的分子質量大，半衰期長，腫瘤特異性會更好一些，但是易受胃液酸性環境的破壞，吸收和代謝穩定性有待提高，因此給藥方式比較局限，宜采用靜脈輸液的方式，多與化療聯合應用。小分子抑制劑的特異性可能沒有單克隆抗體藥物那么高，但半衰期短，可以口服給藥，吸收也較好，患者更容易接受。

以易瑞沙為例，2005年進入中國市場，中國非小細胞肺癌治療正式進入靶向治療時代。十余年來，中國晚期肺癌患者中位生存期顯著增加2.4倍，從此前的14.1個月延長至33.5個月；五年生存率從8%增長到18%。與此同時，靶向藥物較小的副作用也受到患者認可，在提升生存期限的同時生活質量得以改善。

隨著分子靶向治療藥物的不斷研發和臨床廣泛應用，使得更多的腫瘤患者的治療模式已經轉換成慢性生活方式疾病，類似于高血壓、糖尿病和冠心病的治療模式，在家服用藥物即可以有效控制癌，甚至可以帶瘤生存，最終避免因癌癥而死亡。

并非人人適宜

靶向藥物效果雖然好，但并非人人都有效，因為不同患者突變的基因有差異，對“張三”有效的藥對“李四”可能就完全不起作用。為什么？因為他們體內突變的基因不同。因此用藥前應該通過基因檢測，對藥物的預期療效做一個評估。

一種靶向藥物一般只針對一種常見的突變基因，但并非所有腫瘤患者就都是這個基因突變，不同腫瘤、不同患者突變的基因不同，因而，靶向藥物可以殺傷“張三”身上的腫瘤細胞，避免誤傷人體正常的組織細胞，而“李四”用了卻沒效果。這就是為什么在選擇靶向藥物治療前首先進行針對相應的基因狀態檢測的原因。中國不少患者“盲試”靶向藥物，是非常不可取的。基因突變和靶向藥物必須匹配，患者才能獲益，否則不僅無效，還會耽誤治療時間，最后結果甚至還不如化療。

何時用、怎么用

很多患者會困惑，在什么時候用靶向藥物是最合適的時機？就目前的研究來說，以非小細胞肺癌為例，對于已經檢測到表皮生長因子受體（EGFR）陽性的腺癌和大細胞肺癌患者，在接受一線化療方案前，可先使用厄洛替尼（特羅凱）治療；如果患者在一線化療期間檢測到表皮生長因子受體（EGFR）陽性，可在當前化療中，聯合厄洛替尼或者維持治療改用厄洛替尼。而檢測到間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的腺癌和大細胞肺癌患者，克唑替尼（賽可瑞）可以為首選方案。貝伐珠單抗則可以聯合其他化療方案，用于無出血傾向的腺癌和大細胞肺癌患者的一線治療。非小細胞肺癌患者在接受一線化療后，要進行影像學評估，如病情穩定或出現緩解，則轉入維持治療階段。如病情進展，可選用雙藥化療方案，如有表皮生長因子受體（EGFR）突變，可用厄洛替尼作為二三線方案，而此前接受過厄洛替尼或克唑替尼治療的患者，含鉑類的雙藥（聯合或不聯合貝伐珠單抗）可用于二三線治療方案。

治療瓶頸：耐藥、昂貴

目前腫瘤治療，包括靶向治療最大的問題是耐藥性。隨著臨床試驗的開展，分子靶向藥物在使用過程中也經歷了由敏感到耐藥的現象。而耐藥的原因可能有兩點。

其一，惡性腫瘤的發病機制極其復雜，大多數腫瘤的發生及生長均受到多個基因、多個環節的調控，而目前所使用的靶向藥物多針對單一靶點，阻斷一個受體，無法阻斷全部信息的傳導，因而在一定程度上導致了目前靶向藥物的治療效果與人們的期望值存在一定距離。

其二，有專家提出腫瘤的異質性。腫瘤中的細胞并不完全相同，同時在疾病發生發展過程中，包括治療過程中，腫瘤分子的生物學特性會產生變化，從而，高度選擇的靶向藥物更容易出現耐藥（當靶點改變或消失時，因為缺乏對腫瘤細胞的普遍殺傷力，反而不如化療效果好）。因此靶向治療可能只對部分人群有效；通常6～8個月后，大部分使用者會發生耐藥；部分藥物對疾病的控制率好，但生存獲益并不明顯。

隨著對腫瘤發病機制研究的不斷發展，新的靶向藥物不斷出現，一方面可通過靶向藥物的聯合應用來增強療效，降低藥物耐藥性反應；另一方面可通過研發多靶點的分子靶向藥物，來達到增強療效的作用。

此外，靶向治療藥物相對更加昂貴，而且有部分藥物不易獲得，可能在國內尚未上市。而且對基因檢測篩選出受益人群，以及藥物耐藥的檢測需求更高，并且讓患者接受這種治療模式：檢測伴隨治療始終，其中包括的技術難度、經濟問題等。

分子靶向治療憑借其對惡性腫瘤殺傷的特異性和有效性，在治療領域已經取得了很大的成功。近年來，惡性腫瘤靶向治療得到了非常大的發展，我國雖然在靶向藥物布局上相對于歐美發達國家有所滯后，但近年來也是奮起直追，加快了靶向藥上市的流程。分子靶向藥物是某些惡性腫瘤的克星，也是部分患者最后的“救命稻草”，然而靶向治療藥物的昂貴價格也讓不少患者背負了沉重的經濟負擔。不過，大病醫保制度的推行為靶向治療藥物進入報銷目錄提供契機，而在2017年7月，人力資源和社會保障部宣布將36種藥物納入國家醫保名錄，其中就包括特羅凱等16種腫瘤靶向藥物。與2016年相比，納入醫保的藥品售價平均下降44%，降幅最高的達到70%，極大地減輕了患者的經濟負擔，也為許多患者帶來了希望。相信在可以預見的未來，對惡性腫瘤的靶向治療一定能為攻克惡性腫瘤難題起到積極的作用。