抑制核酸合成的抗腫瘤藥

胡志皇 羅志國

在對抗腫瘤的漫長歷史中，人類曾經茫然四顧、手足無措。直到20世紀40年代，人類才真正觸碰到惡性腫瘤的“命門”，并取得了一系列開創性成果。1947年，美國病理醫生西德尼·法伯（Sidney Farber）使用抗葉酸劑甲氨蝶呤（MTX）成功治療了1例急性淋巴細胞性白血病兒童，揭開了現代癌癥化療的序幕，也奠定了他“現代化療之父”的地位。

“甲氨蝶呤抗腫瘤”的發現

為何甲氨蝶呤可以抗腫瘤？又為何最早發現的是它呢？ 原來這背后有個令人痛心的故事。早在1928年，人們發現葉酸可以治愈一種“惡性貧血”，使患者的血液正常化。在面對白血病無可奈何的年代，法伯醫生受此“啟發”，嘗試使用葉酸治療白血病。然而事與愿違，法伯發現葉酸非但沒有阻止白血病的發展，反而加速了病情惡化，導致多名患兒因此死亡。這一武斷的“試驗”也為法伯帶來了巨大麻煩，痛定思痛后，法伯設想：既然葉酸能促進白血病的發展，那么，如果能用某種藥物切斷葉酸的供應，是否就可以治療白血病呢？最終在他朋友的幫助下，設計出了甲氨蝶呤這一葉酸拮抗劑，成功治療了10例白血病兒童，開創了腫瘤化療的先河。

隨著現代醫學的發展，人們逐漸認識到：葉酸是一種維生素，富含于水果與蔬菜中，對細胞的合成至關重要。當葉酸缺乏時，細胞的脫氧核糖核酸（DNA）合成受阻，新生細胞的產生與分裂出現障礙，進而出現“惡性貧血”。而使用葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、培美曲塞等）治療惡性腫瘤，也正是基于這一原理，通過阻礙腫瘤細胞脫氧核糖核酸（DNA）的生物合成而達到抗腫瘤的作用。

自從甲氨蝶呤（MTX）成功用于治療白血病，人們發現它對諸多惡性腫瘤均有治療效果，包括淋巴瘤、絨毛膜癌、惡性葡萄胎、乳腺癌等，而大劑量甲氨蝶呤至今仍是骨肉瘤、中樞神經系統淋巴瘤的標準治療方案。除此以外，甲氨蝶呤還可以治療類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬、皮肌炎等自身免疫性疾病。與其他抗腫瘤藥類似，甲氨蝶呤也具有一定的副作用，包括口腔黏膜炎、白細胞下降等，應用時需要醫生的科學指導與監測。

抑制核酸生物合成的抗腫瘤藥物代表

沿著甲氨蝶呤抗腫瘤的成功思路，科學家們隨后研發出一系列抑制核酸生物合成的抗腫瘤藥物，以氟尿嘧啶、吉西他濱、培美曲塞等作為代表。

氟尿嘧啶

氟尿嘧啶（5-FU）是較經典的化療藥物之一，抗瘤譜廣，對多種惡性腫瘤有較好療效，如消化道腫瘤、結直腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等。作為一種嘧啶（核酸的重要組成分子）類似物，氟尿嘧啶可在細胞內轉化成不同的細胞毒性代謝產物，與脫氧核糖核酸和核糖核酸結合，最終通過抑制脫氧核糖核酸與核糖核酸合成，導致細胞生長停滯、凋亡。

由于氟尿嘧啶作用于細胞的合成期，屬于細胞周期特異性藥物，其療效具有時間依賴性。因此，目前臨床上常用持續靜脈灌注氟尿嘧啶的方式來治療腫瘤。氟尿嘧啶單藥治療晚期結直腸癌的有效率約為10%，而加入一種化學調節劑（亞葉酸鈣）后可將有效率提升至20%，因而目前結直腸癌的化療方案中通常包括氟尿嘧啶、亞葉酸鈣這兩種基本藥物。

為了進一步提升氟尿嘧啶的抗腫瘤效果，改善用藥的便利性，科學家們研發出一系列與氟尿嘧啶作用機制類似的藥物，如替加氟、優福定、替吉奧、卡培他濱等。這些藥物均可通過口服吸收，并在血液中維持較長的作用時間，在提高便利性的同時還提升了藥物療效，在臨床得到廣泛應用。

氟尿嘧啶類化療藥具有較常見的不良反應，主要包括口腔黏膜炎、胃腸道潰瘍、骨髓抑制、腹瀉、肝毒性、皮膚色素沉著等，需要在腫瘤科醫生的指導下用藥。

吉西他濱

吉西他濱是一種新型的抗核酸合成的化療藥，其主要代謝物在化學結構上與胞嘧啶相似，在細胞內摻入脫氧核糖核酸后阻斷其復制，并通過抑制核苷酸還原酶而達到抗腫瘤的作用。目前，吉西他濱廣泛應用于肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等惡性腫瘤，取得了很好的臨床療效 。

在晚期胰腺癌的治療中，吉西他濱具有不可或缺的地位，可顯著改善患者生活質量、減輕疼痛、控制疾病發展。在肺鱗癌及膀胱癌的化療中，吉西他濱與鉑類的聯合方案是目前的標準治療，有效率達到35%～41%。

吉西他濱屬于細胞周期特異性藥物，需要每周用藥。骨髓抑制是吉西他濱最常見的不良反應，以白細胞和血小板減少為主要表現。部分患者可出現一過性發熱，偶見皮疹、瘙癢等皮膚過敏反應。

培美曲塞

培美曲塞是一種人工合成的新型多靶點抗葉酸類化療藥，具有高效、低毒的作用特點，是近年來化療藥物研發中的重要進展，主要應用于肺腺癌、惡性胸膜間皮瘤的治療。

腺癌是肺癌最常見的病理類型。目前，培美曲塞在肺腺癌的術后輔助化療，晚期一線、二線化療都具有適應證，在肺癌的綜合治療中具有重要地位。而在胸膜間皮瘤中，培美曲塞單藥的有效率為10%～15%，與順鉑聯合治療時有效率可提高到30%～40%，較傳統的治療方法療效大大提升了。

由于培美曲塞具有很強的抗葉酸作用，在藥物研發的早期階段曾觀察到明顯的骨髓毒性，而后通過補充葉酸、維生素B12大大降低了藥物毒副作用，而這也成為了目前培美曲塞化療的標準“預處理”。此外，由于培美曲塞可引起部分患者的皮疹、瘙癢，在用藥前需同時服用地塞米松以預防該不良反應的發生。

隨著醫學的發展，新型抗腫瘤藥物如靶向藥物、免疫治療藥物越來越多地在臨床上應用，但細胞毒化療藥物，仍是抗腫瘤的基本治療方法之一，值得繼續關注。

（羅志國副主任醫師每周一下午、周四上午有專家門診）