他達拉非聯合舍曲林治療原發性早泄的臨床研究

黎春明 ，孫飛伍，晟 赟，劉文育

早泄(PE)是嚴重影響男性自信心及社交功能的性障礙疾病之一，發病率達20%～30%[1]。目前PE的治療主要包括心理、行為治療及藥物治療。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）與5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)是治療ED的有效藥物，效果較好[2]。目前兩種藥物聯合應用對原發性早泄的治療研究鮮有報道，本研究嘗試小劑量他達那非聯合舍曲林治療該病，并與舍曲林聯合復方利多卡因乳膏或單用舍曲林進行對比分析，以為臨床治療用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年9月～2017年3月在醫院泌尿男科門診就診的單純性早泄患者為研究對象，納入標準：（1）原發性PE的診斷標準符合中國男科疾病診斷治療指南（2013 版）[3]；（2）外生殖器發育無異常，無器質性病變；（3）近1個月內未服用治療前列腺炎和射精障礙方面藥物；（4）自愿接受調查和入組。排除標準：（1）合并高血壓、糖尿病、冠心病、肝硬化、精神神經疾病者；（2）繼發性PE、自然變異性射精障礙、陰莖勃起功能障礙等；（3）合并泌尿生殖系統腫瘤或急慢性感染；（4）既往利多卡因藥物外用過敏及對本研究用藥不耐受者。共納入符合條件患者144例，年齡23～39歲，平均33.1歲，病史6～44個月，平均21.33個月。根據患者入組先后次序，采用隨機數字法分為A組（n=48）、B組（n=47）和 C 組（n=49）。 各組年齡、病史、職業、受教育程度等比較均無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組：口服小劑量他達那非片（Lilly del Caribe 公司， 批準文號 H20090982），5 mg/次，睡前半小時服用，1次/d；同時聯合口服鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司生產，批準文號H10980141），50 mg/次，每日下午服用，1次/d。B組：口服鹽酸舍曲林片，用法用量同A組，此外，性交前15～20 min，將適量復方利多卡因乳膏（北京紫光制藥有限公司生產，H20063466）1 g涂抹于龜頭、包皮系帶、冠狀溝等處。C組：僅口服鹽酸舍曲林片，用法用量同A組。3組療程均為12 w，并且均不予心理暗示、行為治療以及其他PE治療。

1.3 觀察指標 分別于治療前與治療12 w后，由專科醫生采用中國PE患者性功能評價表（CIPE）對患者性生活滿意度進行評分，同時采用國際勃起功能指數（IEFF-5）調查表中的第 10、13、14 項，對患者配偶性生活滿意度進行評分；陰道內射精潛伏期(IELT)，指從陰莖插入陰道開始至陰道內射精時間，由專科醫生調查詢問患者確定。同時，觀察記錄患者治療期間不良反應的發生情況。

1.4 療效評價標準 參考《早泄診斷治療指南》[4]中的評價標準，療效分為治愈、有效、無效，總有效率為治愈率加有效率。

1.5 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件分析數據，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例和百分率表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后性功能比較 144例均完成治療，無中途退出者。治療前，3組IELT評分及夫妻雙方性生活滿意度評分均無顯著差異（P＞0.05）。治療12 w后，各組IELT評分及夫妻雙方性生活滿意度評分均顯著升高（P＜0.01）；組間相比，A組、B組治療后IELT評分顯著高于C組（P＜0.01），A組與B組相比無顯著差異（P＞0.05）；A組夫妻雙方性生活滿意度評分較B組或C組顯著升高（P＜0.01），B組與C組無顯著差異（P＞0.05），見表1。

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2.2 各組療效比較 A組治愈9例，有效25例，無效14例，總有效率為70.8%；B組治愈7例，有效21例，無效19例，總有效率為59.6%；C組治愈6例，有效20例，無效23例，總有效率為53.1% 。各組有效率相比均無顯著差異(P＞0.05)。

2.3 各組不良反應比較 各組不良反應主要包括頭暈頭痛、顏面潮紅、惡心嘔吐等，均可耐受，未發現與藥物相關原因停藥退出試驗的患者。A組的不良反應發生率雖高于另外兩組，但差異無統計學意義(P>0.05，表 2)。

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3 討論

原發性早泄主要發病機制是由于5-羥色胺2C(5-HT2C)受體的低敏感性和(或)5-HT1A受體的高敏感性引起[5]。有研究表明，陰莖感覺神經過度敏感，也可能是導致原發性早泄的重要原因[6]。因此，臨床常用選SSRIs單用或聯合按需局部麻醉劑，通過中樞及外周降低陰莖龜頭敏感度達到治療早泄的目的。遺憾的是，仍有相當一部分PE患者并未取得滿意的治療效果。PDE5i在臨床中主要用于ED及ED繼發的早泄治療，而其用于原發性PE的治療機制尚未明確。有研究認為，PDE5i可通過改善PE患者的心理狀態，從而達到改善PE癥狀的目的[7]。

基于上述理論，將PDE5i聯合SSRIs治療原發性早泄存在合理性。然而針對國人的按時口服小劑量他達拉非聯合舍曲林治療原發性早泄的療效和安全性觀察，迄今尚少有研究。本研究結果顯示，3組用藥均對原發性早泄患者有明顯療效。不同程度的PE患者服藥12 w后，IELT均較治療前明顯延長，夫妻雙方對性生活滿意度評分也較前提高。相比之下，小劑量他達拉非聯合舍曲林和舍曲林聯合復方利多卡因乳膏兩組IELT較前改善更明顯；而夫妻雙方對性生活滿意度評分方面，小劑量他達拉非聯合舍曲林較其他兩組提高更加顯著（P<0.05），表明聯合用藥有助于改善原發性PE患者的性生活質量，與國外的多個研究中心數據相一致[8-9]。分析原因可能是因為PDE5i與SSRIs聯合應用不僅改善患者焦慮程度，更是提高了患者自信心所致。

從本研究3組的臨床療效比較看，A組的總有效率（70.8%）最高，其次為 B組（59.6%），然后是 C組（53.1%），各組相比雖尚無統計學差異(P＞0.05)，可能與本研究例數較少有關，但也可看出，小劑量他達拉非聯合舍曲林有助于提高治療原發性PE的效果。但是，PDE5i與SSRIs聯合治療的藥物經濟學是需要臨床考慮的問題之一，雖其療效較優，但較單藥或外用局麻藥增加了患者的經濟費用。因此，應加強醫患之間溝通，告知聯合用藥的效果，從而提高患者依從性。

另一方面，本研究雖肯定了PDE5i與SSRIs聯合用藥治療原發性PE的優勢，但聯合用藥治療仍然存在爭議，最值得臨床關注的問題是不良反應的增加。Lee等[8]研究表明，聯合PDE5i提高療效的同時，隨之藥物相關副反應也明顯增加。本研究也發現，聯合用藥組出現頭暈頭昏、顏面潮紅、惡心嘔吐等副反應較多，但與其他兩組相比無顯著差異，雖然患者可以耐受，但需與患者加強溝通，密切監測隨訪，消除其顧慮。此外，對客觀評價藥物聯合應用的副反應因本研究樣本量偏小，仍存在缺陷，尚需進一步探討。

綜上所述，在當前對原發性PE的治療仍以SSRIs或輔以局部麻醉藥為主的現狀下，SSRIs聯合PDE5i不失為一種更好的治療選擇。但治療期間必須關注藥物副反應。此外，聯合用藥的確切療效仍需大樣本量的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗來進一步證實。

【參考文獻】

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[2]Polat E.C,Ozbek E,Otunctemur A,et al.Combination therapy with selective serotonin reuptake inhibitors and phosphodiesterase-5 inhibitors in the treatment of premature ejaculation[J].Andrologia,2015,47(5):487-492.

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[8]Lee WK,Lee SH,Cho ST,et al.Comparison between on-demand dosing ofdapoxetine alone and dapoxetie plus mirodenafil in patients with lifelong premature ejaculation: prospective,ranomized,double-blind,placebo-controlled,multicenter study[J].J Sex Med,2013,10(11):2832-2841.

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