Ⅲ期結腸癌患者術后阿托伐他汀聯合FOLFOX化療的療效觀察

余衛中，余 瓊，鐘若雷，晁騰飛

結腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，術后復發率和病死率較高[1]，因此，臨床Ⅲ期結腸癌根治術后常給予化療，FOLFOX是首選方案之一[2]。最近文獻報道，體外他汀類藥物能夠呈劑量依賴性抑制結腸癌細胞增殖，促進其凋亡[3-4]，增強5-氟尿嘧啶等化療藥物的抗癌作用。也有研究發現，他汀類藥物的使用是結腸癌患者生存時間延長的獨立預測因子[5]。但是，他汀類藥物聯合術后化療的臨床研究尚較少。因此，本研究通過分析阿托伐他汀聯合FOLFOX化療方案治療Ⅲ期結腸癌根治術后患者的臨床療效，為他汀類藥物的臨床應用提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2014年2月～2015年4月入院治療的Ⅲ期結腸癌患者91例，其中男58例，女33例，年齡41～74（56.5±10.3）歲。依據患者入院時間順序編號，隨機分為對照組（46例）和阿托伐他汀組（45例）。納入標準：（1）術后病理診斷符合Ⅲ期結腸癌；（2）入組前2個月內未使用他汀類藥物；（3）患者術后愿意接受隨訪。排除標準：（1）合并心、肝、腎等嚴重疾?。唬?）合并嚴重營養不良、貧血、白細胞降低；（3）入組前接受過其他治療措施。兩組性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位及分化程度等一般資料比較均無顯著差異（P>0.05），具有可比性。患者入組后均簽署知情同意書，本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 所有患者均于入組后行結腸癌根治術，對照組于術后2 w內開始給予FOLFOX化療方案：第1 d靜滴奧沙利鉑100 mg/m2、亞葉酸鈣400 mg/m2、5-氟尿嘧啶 400 mg/m2，每 2 w 重復一次。阿托伐他汀組在對照組基礎上，給予口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051409），40 mg/次，2次/d。兩組均治療4～6個月。

1.3 觀察指標 患者均于入組治療1個月后開始每月門診隨訪，對于不能來院的患者，采取電話隨訪，直到患者死亡或截止至2017年6月。化療期間密切觀察患者不良反應，定期檢測肝腎功、血常規、腹部CT等項目，根據mRECIST標準進行療效評價[6]，統計兩組完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、輕度緩解（MR）、穩定（SD）、進展（PD）患者人數，計算疾病控制率（DCR）和總有效率（RR），比較兩組無病生存期、總生存期。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0軟件分析數據，計量資料以均數±標準差表示，進行t檢驗；計數資料采用 χ2檢驗或 Fisher檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 所有患者均完成設定的隨訪方案。兩組6個月的DCR及RR無統計學差異（P＞0.05）；阿托伐他汀組12個月DCR及RR均顯著高于對照組（P＜0.05），見表 1。

阿托伐他汀組PFS和OS分別為（10.31±1.40）個月和（26.74±2.57）個月，對照組分別為（6.62±1.25）個月和（19.33±2.08）個月，阿托伐他汀組PFS和OS均顯著長于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組不良反應比較 兩組不良反應主要為白細胞減少、胃腸道反應、手足皮膚反應、肝功能損害等，兩組間比較無統計學差異（P＞0.05，表2）。隨訪期間，兩組均未發生嚴重不良反應所致的患者死亡。

?

?

3 討論

他汀類藥物是臨床常用的降脂藥物，近來研究發現，它可以顯著降低結腸癌的發生風險[7]。此外，他汀類藥物在結腸癌的治療方面也具有重要價值。體外研究證實，他汀類藥物能夠呈劑量依賴性抑制結腸癌細胞增殖，促進其凋亡[3，8]，抑制結直腸癌細胞IL-6與IL-8等炎癥分子的分泌[9]，減少VEGF的表達抑制腫瘤血管生成[10]。姬會春等[11]研究提示，阿托伐他汀可以提高結腸癌細胞的免疫原性，增強NK細胞對結腸癌細胞的殺傷活性。因此，他汀類藥物可能成為臨床結腸癌治療的措施之一。

目前他汀類藥物在臨床結腸癌患者治療中的作用還缺少證據，臨床研究較少，且多為調查研究。Shao等[5]調查17 115例Ⅰ～Ⅲ結腸癌術后患者，數據顯示結腸癌診斷前1年開始維持使用他汀類藥物的患者，術后生存時間明顯較未使用的患者的生存時間延長。Ling等[12]研究也發現，結腸癌診斷前，維持他汀類藥物治療的患者總死亡率及腫瘤特異死亡率均顯著降低；診斷后才開始使用他汀類藥物的患者總死亡率顯著降低，但腫瘤特異死亡率無明顯變化。這可能與他汀類藥物的使用劑量不足有關，單用可能不能滿足臨床需求。

本研究結果發現，術后阿托伐他汀組12個月疾病控制率及總有效率分別為68.89%和31.11%，均顯著高于對照組（36.96%，15.22%）；PFS（10.31±1.40）個月和 OS（26.74±2.57）個月也都較對照組（6.62±1.25）個月和（19.33±2.08）個月顯著延長。 表明阿托伐他汀聯合FOLOFX化療療效優于單用FOLOFX，這可能與阿托伐他汀的抑癌作用及增強化療的敏感性有關。劉蔚等[13]動物實驗也提示，阿托伐他汀能夠增強化療藥物的效果，降低化療耐藥。兩組隨訪期間內主要不良反應為白細胞減少、胃腸道反應、手足皮膚反應、肝功能損害等，阿托伐他汀未增加治療期間的不良反應發生率，患者耐受性較好。

總之，阿托伐他汀聯合FOLOFX化療方案治療結腸癌根治術后患者的療效優于單用FOLOFX化療方案，且未明顯增加不良反應發生率，有待進一步的深入研究。

【參考文獻】

[1]張玥,石菊芳,黃慧瑤,等.中國人群結直腸癌疾病負擔分析[J].中華流行病學雜志,2015,36(7):709-714.

[2]中華人民共和國衛生和計劃生育委員會醫政醫管局.結直腸癌診療規范(2015年版)[J].中國實用外科雜志,2015,53(11):1177-1191.

[3]賈廷印，李海中，李永坤，等.阿托伐他汀對人結腸癌LoVo細胞增殖及凋亡的影響[J].中華實驗外科雜志,2016,33(3):597-599.

[4]李宇，俞謙.辛伐他汀對HT29細胞的促凋亡作用及可能機制[J].東南大學學報(醫學版),2012,31(3):323-326.

[5]Shao YY,Hsu CH,Yeh KH,et al.Statin use is associated with improved prognosis of colorectal cancer in Taiwan[J].Clinical Colorectal Cancer,2015,14(3):177-184.

[6]Lencioni R,Llovet JM.Modified RECIST(mRECIST)assessment for hepatocellular carcinoma[J].Seminars in Liver Disease,2010,30(1):52-60.

[7]周智勇，董宏艷，馬文敏，等.497例原發性結直腸癌患者臨床特征分析[J].胃腸病學和肝病學雜志,2016,25(2):148-152.

[8]牟漢川，楊志寬，暴亞鋒，等.他汀藥物對p53突變腫瘤細胞的作用及機制[J].中國老年學,2017,37(4):788-790.

[9]包成梅，閆建偉，孫巧蘭，等.辛伐他汀對結直腸癌患者IL-6與IL-8血清表達及癌細胞分泌影響的研究[J].中國現代普通外科進展,2012,15(9):687-690.

[10]劉蔚，張連峰，李建生，等.辛伐他汀對人結腸癌裸鼠移植瘤血管生成的影響[J].中國實用醫刊,2010,37(14):207-230.

[11]姬會春，周燏，劉軍權，等.阿托伐他汀對人NK細胞殺傷HCT-116細胞的影響及其機制研究[J].中國免疫學雜志,2017,33(2):304-307.

[12]Ling Y,Yang L,Huang H,et al.Prognostic significance of statin use in colorectal cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Medicine,2015,94(25):e908.

[13]劉蔚，李建生，王忠振.阿妥伐他汀對結腸癌裸鼠肝轉移模型cyr61蛋白表達的影響[J].中華消化雜志,2008,28(2):127-128.