依折麥布聯合阿托伐他汀對CHD患者血脂和膽堿酯酶的影響

何向輝，崔銀實，王松玲，劉智倫

冠心病(CHD)是指冠狀動脈粥樣硬化使血管管腔狹窄或阻塞，最終斑塊增厚或破裂導致心絞痛、心肌梗死(MI)等的心血管疾病[1-3]。高脂血癥是心血管疾病的重要危險因素，因此，中外各指南均推薦他汀類藥物作為降脂治療一線藥物。但許多患者給予他汀類藥物單藥治療，其低密度脂蛋白(LDL-C)沒有達到預期目標(＜1.8 mmol/L)[4]。研究表明，依折麥布/他汀類聯用、增加他汀類藥物的劑量或改用更有效的他汀類藥物均可進一步降低患者血脂水平[5-6]。依折麥布是一種新型膽固醇吸收抑制劑，能選擇性抑制腸道膽固醇吸收，已被證明是一種安全、耐受性好的藥物，可作為他汀類降脂治療的輔助用藥。本研究探討了依折麥布與阿托伐他汀聯用對CHD患者的血脂和膽堿酯酶活性的影響，評估其療效和安全性，為臨床醫師用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2013年6月～2017年2月醫院收治的CHD患者60例。按患者入組順序編號，采用隨機數字表法分為10 mg依折麥布+阿托伐他汀鈣 (AE10組)、阿托伐他汀鈣40 mg(A40組)和瑞舒伐他汀鈣20 mg(R20組)3組，各20例，另納入60例體檢健康者作為對照組。本研究由醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 患者入選標準 （1）年齡20～74歲，體重指數(BMI)為 25～30 kg/m2；（2）典型胸痛伴有與疼痛相關的 ST-T 波改變；（3）LDL-C＞1.8 mmol/L。

1.3 治療方法 CHD患者入選后，完成相關檢查后，均給予硝酸酯類、β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑等藥物治療。在此基礎上，AE10組給予依折麥布片[MSD Pharma(Singapore)Pte.Ltd.，國藥準字 J20171023]10 mg和阿托伐他汀鈣(廣東百科制藥有限公司，國藥準字H20120021)10 mg，均1次/d；R20組給予瑞舒伐他汀鈣膠囊(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20080238)20 mg，1次/d；A40組給予阿托伐他汀鈣40 mg，1次/d。3組療程均為3個月。

1.4 觀察指標 對照組在入組后，CHD患者在治療前后，檢測血脂 4 項(TC、TG、HDL、LDL)、膽堿酯酶(AChE、BchE)活性、心肌營養素(CT-1)、超敏 C 反應蛋白(hs-CRP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平；觀察記錄患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0軟件分析數據，計量資料以均數±標準差表示，計數資料用例和百分率表示；兩組比較采用t檢驗或χ2檢驗，多組比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CHD組與對照組一般資料比較 CHD組TC、LDL、TG 水平，AchE、BchE 活性均顯著高于對照組，HDL水平顯著低于對照組（P＜0.05），而兩組年齡、性別、BMI、谷丙轉氨酶、肌紅蛋白、尿素氮等均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

2.2 3組患者血脂水平和膽堿酯酶活性比較 治療后，除高密度脂蛋白外(HDL)外，3組患者TG、TC和LDL水平均顯著下降(P＜0.05)；且AE10組顯著低于另外兩組(P＜0.05)，而A40組與R20組患者TG、TC和LDL水平無統計學差異(P＞0.05)；3組患者AChE和BchE活性均顯著下降(P＜0.05)，但3組間比較無統計學差異(P＞0.05),見表2。

2.3 3組患者血清CT-1、hs-CRP和CK-MB水平比較 治療后，3組患者血清CT-1和hs-CRP水平均顯著下降(P＜0.05)；組間比較，3組CT-1水平無統計學差異(P＞0.05)，但AE-10組hs-CRP水平顯著低于另外兩組(P＜0.05)，而A40和R20組hs-CRP水平無統計學差異(P＞0.05)。治療前后，3組CK-MB水平均無顯著變化(P>0.05）。見表3。

2.4 3組不良反應比較 治療期間，3組均有腹脹、惡心、嘔吐等胃腸道不良反應發生，但組間發生率比較無顯著差異(P>0.05，表4）。

3 討論

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脂代謝異常是導致CHD的主要原因，也是CHD的獨立危險因素。因此，降脂治療對CHD的治療和預防至關重要。他汀類藥物是目前降脂治療的一線藥物。但是，強化降脂治療多通過他汀劑量加倍或改用更強效的他汀以達到更好的臨床療效，導致不良反應發生率增加[9]。因此，本研究的目的是評估依折麥布與阿托伐他汀鈣聯用對冠心病患者的療效。與 A40組和 R20組相比，AE-10組TG、TC和LDL水平均顯著下降(P＜0.05)，且不良反應發生率較低，說明依折麥布與阿托伐他汀鈣聯用可達到更好地降脂作用。

膽堿酯酶以多種同工酶形式存在于體內，可分為真性膽堿酯酶(AchE)和假性膽堿脂酶(BchE)，主要參與神經系統突觸神經遞質傳遞，但也存在于其他組織中。膽堿酯酶在多種疾病，如腫瘤、苯丙酮尿癥、阿爾茨海默癥和帕金森癥等均發揮作用。有研究表明，心血管疾病患者AchE活性增加；BchE可作為炎癥、脂質代謝異常、高血壓、糖尿病的標志物，被認為是心血管疾病的危險因素[11]。本研究中，CHD組患者AchE和BchE活性顯著高于對照組，且LDL和TG顯著高于對照組，而HDL顯著低于對照組。給予降脂治療后，3組患者TG、TC、LDL水平均顯著下降，膽堿酯酶活性也隨之顯著下降。表明膽堿酯酶活性增加與CHD有關，也說明脂質代謝紊亂可導致膽堿酯酶活性增加[12]。然而，降脂治療導致膽堿能酶活性下降的機制尚未明確，推測可能與細胞膜的膽固醇含量降低，氧化應激減少有關。

研究表明，CRP、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子與缺血性事件及較差的心血管預后呈正相關[13]。其中血清hs-CRP水平與CHD密切相關，可用于評估患者狀況[14]。心肌營養素(CT-1)是IL-6家族中的一員，與CHD等心血管疾病的發生和進展密切相關。文獻報道，穩定或不穩定心絞痛、急性心肌梗死、左心室肥厚和左心室收縮功能障礙的患者其血清CT-1水平均升高[15]。本研究探討了降脂治療對CHD患者炎癥因子的影響，結果表明，治療后，3組患者CT-1水平無統計學差異(P＞0.05)，但AE-10組患者hs-CRP水平顯著低于另外兩組(P＜0.05)，表明依折麥布與阿托伐他汀鈣聯用可顯著降低CHD患者hs-CRP水平。

綜上所述，脂代謝異常可影響CHD患者膽堿酯酶的活性，本研究3種方案均可使CHD患者的血脂水平和膽堿酯酶活性降低，為不耐受高劑量他汀藥物或LDL未達標的患者的治療提供了新的選擇。其中依折麥布與阿托伐他汀鈣聯用的療效較好，且不良反應較少，值得臨床選擇應用。

【參考文獻】

[1]馬穎艷，徐凱，王艷霞，等.他汀適應證升級引發的思考——冠心病管理從控制危險因素到管理動脈粥樣硬化 [J].醫學與哲學,2013,34(16):51-53.

[2]吳娜瓊，李建軍.2013年美國心臟病學會/美國心臟協會成人降膽固醇治療以降低動脈粥樣硬化性心血管風險指南解讀[J].中國醫學前沿雜志,2017,9(6):3-7.

[3]王欣琛.冠心病的危險因素及二級預防策略[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2016,14(11):1303-1304.

[4]高秀芳，李勇.《中國成人血脂異常防治指南2016修訂版》更新要點解析[J].中華高血壓雜志,2017(1):15-18.

[5]Le NA,Tomassini JE,Tershakovec AM,et al.Effect of switching from statin monotherapy to ezetimibe/simvastatin combination therapy compared with other intensified lipid-lowering strategies on lipoprotein subclasses in diabetic patients with symptomatic cardiovascular disease[J].J Am Heart Assoc,2015,4(10):e1675.

[6]SmithBA,WrightC,DavidsonM.Roleofezetimibein lipid-lowering and cardiovascular disease prevention[J].Curr Atheroscler Rep,2015,17(12):72.

[7]房體坤.預防性降脂治療對冠心病患者遠期療效的影響[J].山東醫藥,2014(30):61-62.

[8]趙水平，陳雅琴.強化降脂治療的臨床思考[J].中華心血管病雜志,2011,39(9):791-792.

[9]Koh KK,Quon MJ,Han SH,et al.Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients [J].Journal of the American College of Cardiology,2010,55(12):1209-1216.

[10]Yin R,Chen Y,Pan S,et al.Comparison of lipid levels,hyperlipidemia prevalence and its risk factors between Guangxi Hei Yi Zhuang and Han populations [J].Archives of Medical Research,2006,37(6):787-793.

[11]Alcantara VM,Chautard-Freire-Maia EA,Scartezini M,et al.Butyrylcholinesterase activity and risk factors for coronary artery disease[J].Scand J Clin Lab Invest,2002,62(5):399-404.

[12]Kalman J,Juhasz A,Rakonczay Z,et al.Increased serum butyrylcholinesterase activity in typeⅡb hyperlipidaemic patients[J].Life Sci,2004,75(10):1195-1204.

[13]羅甜甜，田迪，劉挺榕，等.動脈粥樣硬化生物標志物在冠心病中的應用價值[J].廣東醫學,2014,35(1):144-147.

[14]Li Y,Zhong X,Cheng G,et al.Hs-CRP and all-cause,cardiovascular,and cancer mortality risk:a meta-analysis[J].Atherosclerosis,2017,259:75-82.

[15]郭志鵬.心肌營養素-1在心血管疾病中的研究進展[J].中國循環雜志,2015(3):293-295.